Оказывается, «первородный грех» бывает не только в христианстве. И он может объяснить, почему обновленные вакцины (возможно!) борются с новыми вариантами коронавируса не лучше старых

С тех пор как «Медуза» писала про обновление вакцин (напомним, в США было принято решение создать «бивалентные бустеры», то есть препарат для повторной вакцинации, содержащий как исходную вакцину, так и специфичную к штамму омикрон ВА.4/5), эти вакцины вошли в широкое обращение. При этом достоверные выводы о том, насколько эффективно эти вакцины, по сравнению с первоначальными, защищают от новых вариантов коронавируса, делать пока рано. Пока необходимые данные собираются, можно попытаться оценить, насколько эффективно вакцина стимулирует образование нужных антител — хотя это и не то же самое, что защита. Недавно в СМИ появились громкие заголовки, согласно которым новые бивалентные бустеры «не лучше» первоначальных вакцин. Разбираемся, что значит это утверждение, насколько оно верно и на чем основано.

Главный вопрос — нужно ли в принципе делать бустерную прививку? Пандемия вроде давно на спаде…

Нужно, если с прошлой прививки прошло больше шести месяцев.

Исследования показывают, что иммунитет против новых разновидностей варианта омикрон снижается со временем, а бустер позволяет снова вернуть его в достаточное для защиты состояние. Особенно заметно это сказывается на частоте госпитализации и смерти: бустеры обеспечивают защиту по этому параметру на уровне 80–90%, как первоначальные варианты вакцин против исходного варианта вируса. Правда, теперь мы знаем, что эта защита снижается со временем, но даже через 40 недель она составляет 50–60%.

Это данные из Великобритании, а ситуацию в США хорошо иллюстрирует график ниже, где показана смертность среди невакцинированных, а также вакцинированных одной и двумя бустерными дозами. Вакцинированные умирают гораздо реже, чем невакцинированные, а люди, получившие бустер, — реже тех, кто прошел только основной курс вакцинации.

Бустеры точно нужны всем? Даже молодым? Приходилось слышать про риск миокардитов…

Наиболее очевидна польза бустеров для людей в возрасте, это правда. Отсюда возникающий у многих молодых людей вопрос: учитывая, что риск попасть в больницу или умереть в группе 18–39 невелик, то, может быть, и не нужно делать бустер? К тому же то и дело появляются тревожащие данные о повышенном риске миокардита (воспаление сердечной мышцы) у молодых мужчин после вакцинации.

Действительно, вакцинация мРНК-вакцинами повышает вероятность развития миокардита у молодых мужчин, однако он обычно протекает в легкой форме и не требует госпитализации. Напротив, миокардит после ковида встречается гораздо чаще и переносится тяжелее. И это если не считать других последствий ковида, которые для молодых людей тоже опасны. Сбор данных и оценка соотношения пользы и риска, разумеется, продолжаются, и на сегодняшний польза от вакцинации перевешивает риск во всех рекомендованных возрастных группах и у людей любого пола.

Быть защищенным все еще актуально: почти 300 тысяч человек в день заболевают коронавирусом в мире, и около 1500 из них умирает. Эволюция вируса не останавливается: появляются все новые варианты, способные избегать иммунной защиты.

Кстати, а что с новыми вариантами? После омикрона появился какой-то еще?

Все сколько-нибудь распространенные сейчас варианты — это потомки омикрона, хотя среди них нет одной доминирующей разновидности.

Например, в США и Франции быстро распространяется вариант омикрона BQ.1.1, вытесняя доминирующий во всем мире BA.5, и по предварительным данным, это не сопровождается ростом госпитализаций. Тем не менее этот и другие новые варианты явно лучше избегают иммунной защиты, чем исходный омикрон. В Индии, напротив, распространяется другой вариант — XBB, который при этом вытесняет предыдущую волну BA.2.75. В Сингапуре же волна этого варианта пошла на спад.

Новые варианты вируса проявляют тенденцию к конвергентной эволюции: если потомки омикрона линии BA.2 сначала накапливали разные мутации, разойдясь довольно далеко друг от друга (как, например, XBB и BQ.1.1), то теперь обнаруживаются варианты, содержащие характерные мутации разных веток эволюции вируса.

В России в основном распространен вариант омикрона BA.5 со своими региональными особенностями — BA.5.2.18, BA.5.2.24 или BA.5.2.7. Кроме того, в России зарегистрированы первые случаи заболевания вариантами BQ.1 и BQ.1.1.

В августе сообщалось, что в НИЦЭМ им. Гамалеи разработан обновленный вариант «Спутника V» против BA.1, BA.2 и BA.5, однако регистрация обновленного препарата займет много времени. Минздрав РФ предложил установить порядок ускоренного одобрения модификаций ранее зарегистрированных вакцин.

В США и Европе еще летом одобрили обновленные вакцины против омикрона. Насколько они оказались эффективны?

Новые бивалентные бустеры были зарегистрированы исходя из предположения, что удастся добиться трех вещей:

1. Более высокой защиты, по сравнению с повторной вакцинацией оригинальным препаратом, в первую очередь от заражения (высокую защиту от госпитализации и смерти даже против новых штаммов обеспечивали и первоначальные варианты вакцин).
2. Более длительной защиты от заражения и тяжелой формы заболевания.
3. Более широкой защиты, при которой было бы выше разнообразие антител и сами антитела были бы более эффективны, с тем, чтобы защищать не только от имеющихся штаммов, но и от их потомков-мутантов.

На момент регистрации, в конце августа, данных в пользу этих предположений было недостаточно, но сейчас они постепенно начинают появляться. Надежных сведений по пункту 1 и особенно по пункту 2 придется подождать, а вот по пункту 3 данные уже есть.

Почему обновленные вакцины зарегистрировали, несмотря на отсутствие всех нужных данных?

Ответ

Как мы говорили в прошлой статье, FDA руководствовалось предположением, что доминирующими вариантами коронавируса осенью будут BA.4 и BA.5, но для них получить данные по иммуногенности быстро не удастся. На момент регистрации были доступны результаты определения клинической эффективности вакцин против ВА.1, плюс для бивалентных вакцин данные на животных. Вкупе с данными о высокой безопасности, накопленными к тому времени для различных противоковидных вакцин, было принято решение не дожидаться клинических результатов для бивалентных бустеров.

Так, еще в сентябре 2022 года появилась статья, свидетельствующая о том, что у вакцинированных бивалентным бустером вырабатываются новые антитела, которых не было ранее. Это свидетельствует о том, что расширение иммунного ответа возможно, причем известно, что этот процесс может занимать несколько месяцев и есть шанс, что новые антитела будут более эффективны и против новых штаммов, даже если те будут отличаться от бустерного.

В октябре-ноябре 2022 года вышло пять публикаций (и один пресс-релиз Pfizer/BioNTech), в которых изучалось взаимодействие сыворотки привитых бустером людей с новыми вариантами вируса, то есть ее нейтрализующая активность. Важно помнить, что такая оценка не равнозначна эффективности вакцины (под которой понимается ее способность предотвращать инфекции, госпитализации и смерти). Это лишь один из суррогатных показателей, который может и не коррелировать со степенью и длительностью защиты.

Ограничение анализа нейтрализующей активности сыворотки вакцинированных состоит в том, что во всех экспериментах изучали небольшое число людей (30–40 человек в каждом). Сравнения осложняются разнообразием возможных комбинацией вакцин, бустеров, предыдущих заболеваний и т. д. и разными временными интервалами между ними. Все это очень сильно влияет на состояние иммунной системы и затрудняет интерпретацию результатов.

Однако кое-какие предварительные выводы сделать все-таки можно. Суммарные результаты имеющихся на сегодня шести исследований эффективности бивалентных вакцин по сравнению с оригинальными приведены в таблице ниже (во всех исследованиях, кроме собственного анализа Pfizer/BioNTech, участвовали вакцинированные любыми мРНК-вакцинами).

Тип теста	BA.5, нейтрализующие антитела, по сравнению с оригинальной вакциной	BQ.1.1, нейтрализующие антитела, по сравнению с оригинальной вакциной	Источник (лаборатория)
псевдовирус	нет отличий	не оценивался	Ho
псевдовирус	больше в 1,3 раза	не оценивался	Barouch
псевдовирус	нет отличий	больше в 1,2 раза	Barouch
живой вирус	больше в 4 раза	больше в 10 раз	Suthar
живой вирус	больше в 3 раза	низкий, но больше в 3 раза	Shi
живой вирус	больше в 3-4 раза	не оценивался	Pfizer

Как видно из таблицы, три исследования, показавшие хорошее увеличение нейтрализующей активности бустера, выполнены с живым вирусом, тогда как три исследования, показавшие небольшое увеличение, использовали псевдовирус (не SARS-CoV-2, а вирус другого вида с поверхностными белками «позаимствованными» у SARS-CoV-2). Случайное это совпадение или нет — пока неясно, нам слишком мало известно об иммунологических механизмах, чтобы точно ответить на этот вопрос. Но, предположительно, эксперименты с живым вирусом более показательны.

Что особенно важно, и первоначальный вариант вакцины, и бивалентный бустер обеспечивают нейтрализующую активность против варианта BQ.1.1, который, как видно из иллюстрации выше, является мутантным вариантом BA.5.

Последним по времени из всех этих исследований вышли данные компаний Pfizer/BioNTech: в пресс-релизе (статьи на эту тему пока нет) было заявлено, что новый бустер обеспечивает в четыре раза более высокий прирост нейтрализующих антител по сравнению с первоначальными вакцинами у лиц старше 55 лет, для которых защита особенно актуальна (и в три раза более высокий у остальных). Осталось дождаться исследований, из которых будет ясно, превращается ли рост антител в повышенную защиту от инфекции.

Получается, пока полной уверенности, что обновленные вакцины принципиально лучше старых, нет. Разве измененная вакцина не должна быть лучше против измененного вируса?

Теоретически должна. Причиной, по которой, однако, в части исследований в таблице выше не обнаруживается прироста нейтрализации от бустеров, некоторые исследователи называют антигенный импринтинг.

В психологии и этологии импринтинг — необратимое закрепление в памяти признаков объектов в детском и подростковом возрасте (классический пример импринтинга — поведение гусят, которые всегда следуют за своей «мамой», которой может стать любой движущийся объект, увиденный в первые часы после вылупления). По аналогии антигенным импринтингом называют явление, при котором, благодаря иммунологической памяти, у каждого человека формируется индивидуальный репертуар клеток памяти, который непредсказуемым образом взаимодействует с последующими инфекциями и с их новыми вариантами.

При этом иммунный ответ на новые варианты инфекции может быть снижен, потому что иммунная система при встрече с мутантным вирусом «пробуждает» имеющиеся клетки памяти вместо того, чтобы сгенерировать новые заново. Ответ «старых» клеток и антител на новую инфекцию может быть неоптимальным, особенно поначалу. Правда, по мере созревания иммунного ответа В-клетки «учатся» вырабатывать более подходящие антитела.

Но в редких случаях происходит так, что первоначальный иммунный ответ не дает вырабатываться полноценному ответу против новых вариантов инфекции. Такой феномен был назван «первородным антигенным грехом», или антигенным импринтингом. Почему так может происходить — пока непонятно, однако на практике он описан для вируса гриппа. Например, в эпидемию испанки в 1918 году тяжелее болели те, кто ранее переболел «русским» гриппом.

Какие есть гипотезы о его механизме?

Некоторые детали того, почему появляется первородный антигенный грех, все же известны. При первичном заражении вирусом иммунная система вырабатывает Т-клетки с различными функциями и В-клетки, чья основная функция — производство антител к антигенам (то есть участкам поверхностных белков) вируса. Эти антитела связываются с вирусом, нейтрализуют его и «помечают» для уничтожения иммунной системой. После уничтожения вируса часть Т- и В-клеток превращаются в клетки памяти, способные быстро активироваться при повторном заражении тем же вирусом. При заражении похожим вирусом они тоже просыпаются и В-клетки начинают вырабатывать антитела. Но вирус-то отличается, поэтому они оказываются малоэффективны против него. Вдобавок созревание «наивных» (то есть новых, необученных) В-клеток против нового варианта затруднено. Из-за какого механизма — неизвестно, но есть предположение, что здесь задействованы регуляторные Т-клетки, специфичные к первому варианту вируса. Это подтип Т-клеток, которые «тормозят» иммунный ответ, и они могут воздействовать на стадию презентации антигена, в ходе которой В-клетки «знакомятся» с новым антигеном. Так или иначе, иммунный ответ на близкий вирус оказывается неоптимальным. Схожая картина наблюдается и для Т-клеточного ответа. Помимо вируса гриппа, феномен наблюдался для вируса денге, ВИЧ и некоторых других.

В случае с коронавирусными вакцинами антигенный импринтинг может проявляться в том, что иммунный ответ на бустер не сразу набирает полную силу. Возможно, именно в этом причина той небольшой разницы в нейтрализующей «силе» антител, которые появляются при вакцинации бивалентным бустером, — по сравнению с бустированием первоначальным вариантом вакцины. Эта разница оказывается очень небольшой в трех из шести исследований обновленных вакцин, что приведены выше.

У оригинальных коронавирусных вакцин первородный антигенный грех при этом не отмечался — наоборот, есть свидетельства, что при вакцинации быстро образуются новые нейтрализующие антитела, в то время как при инфекции сначала происходит производство старых. Возможно, это связано с тем, что вакцина вводится внутримышечно, а коронавирус попадает в организм через дыхательные пути.

Противники вакцинации пугают людей возможностью первородного антигенного греха, приводя ее как аргумент для отказа от бустера, однако защита от госпитализации и смерти важнее любых других рассуждений — а с этим и у первоначальных вакцин, и у бустеров пока все в порядке.

Иммунология — сложная вещь, и не исключено, что через какое-то количество бустеров мы столкнемся с описанными выше феноменами. На этот случай ведется разработка назальных вакцин и универсальных панкоронавирусных вакцин. В итоге даже Пол Оффит, который сначала призывал к более осторожному использованию бустеров, а потом проголосовал против внедрения бивалентных бустеров, согласился, что новые бустеры следует получить людям из группы риска — пожилым, иммунокомпрометированным, с сопутствующими заболеваниями.

В США бивалентные бустеры уже получили 22,6 миллиона человек старше 12 лет.

Илья Ясный