Нобелевские кросс-сочетания

Нобелевскую премию по химии 2010 г. получили ученые из Японии и США: Ричард Хек, Эйити Нагиси (в русскоязычной научной литературе его фамилия пишется «Негиши») и Акира Судзуки награждены за разработку «катализируемых палладием реакций кросс-сочетания». Нобелевский комитет поясняет, что лауреаты «разработали новые, более эффективные пути связывания атомов углерода для синтеза сложных молекул, которые могут сделать лучше нашу повседневную жизнь». Профессиональные химики и сочувствующее сообщество ликуют: вопреки трендам последних лет и прогнозам экспертов, премию дали не за биохимию и околобиохимические методы исследования макромолекул (которые к химии относятся с большой натяжкой), а за самую что ни на есть «настоящую», синтетическую органическую химию. Обыватели же недоумевают: что это за люди, и почему разработанные ими методы (выражаемые весьма непонятными формулами) так важны для нас?

Давайте постараемся понять, в чем важность и необычность реакций кросс-сочетания, в частности именных реакций Нобелевских лауреатов, и каталитических реакций в органической химии вообще.

Катализ и кросс-сочетание

Пожалуй, начать следует с того, чем каталитические реакции отличаются от всех других химических взаимодействий. В таких реакциях участвует «третье вещество» — катализатор, который не входит в состав исходных реагентов, не входит в состав продуктов реакции и в реакции не расходуется, однако оказывает большое влияние на ее протекание. Первые катализаторы лишь ускоряли реакцию, снижая ее энергию активации, (энергетический барьер, который нужно преодолеть, чтобы запустить химический процесс).

Однако катализатор во многих случаях способен не только ускорить реакцию, но и изменить ее путь, повысить ее селективность и в, конечном итоге, привести к совсем другим продуктам взаимодействия. На рис. 1 изображено изменение энергии в ходе реакции. В случае некаталитической реакции (черная линия) энергия активации (т.е. энергия, необходимая для запуска реакции) — выше, но реакция проходит лишь через одно переходное состояние (точка максимума). Использование катализатора (красная линия) позволяет снизить энергию активации и проходит (в данном случае, в общем — это необязательно) через несколько переходных состояний. Таков в общих чертах механизм работы катализатора.

В случае органических реакций повышение селективности и необходимая для этого активация атома углерода особенно важны. При взаимодействии крупных органических молекул в каждом исходном соединении есть несколько активных центров (атомов углерода), по которым может происходить связывание. В результате обычным для некаталитической органической реакции является получение смеси продуктов, среди которых целевой не обязательно составляет основную часть. Чем сложнее молекулы, тем больше продуктов; поэтому чем сложнее синтез и целевая органическая молекула (лекарство или искусственно синтезированное природное соединение), тем острее стоит вопрос повышения селективности реакции и выхода целевого продукта.

Именно с этими задачами успешно справляются реакции катализируемого палладием кросс-сочетания. Как же происходит изменение пути реакции? На самом деле катализатор, конечно, взаимодействует с реагентами: он участвует в образовании так называемого переходного состояния (отсюда изменение энергии активации) — комплекса, образующегося в реакционной смеси на пути от исходных веществ к продуктам реакции.

Собственно, все реакции сочетания подразделяются на две большие группы реакций: кросс-сочетание (или перекрестное сочетание), когда происходит конденсация (соединение) двух различных органических фрагментов (чаще всего получающихся из двух исходных соединений), и гомосочетание, когда соединяются одинаковые фрагменты из одного и того же исходного вещества. Более интересными для исследования и применения в синтетическом плане являются реакции кросс-сочетания, так как в этом случае получается больший спектр соединений путем введения в реакцию различных фрагментов. При изучении реакций кросс-сочетания гомосочетание зачастую протекает как побочная, нежелательная реакция. Поэтому для увеличения селективности необходимо строго соблюдать условия синтеза: соотношение реагентов, концентрацию катализатора, тип растворителя, температуру.

История и химия

Использование солей и комплексов металлов в качестве катализаторов перевернуло органическую химию и вывело «конструирование» крупных молекул из отдельных частей на совершенно иной уровень. В долгосрочном аспекте предшественником работ нынешних нобелевских лауреатов можно считать труды ставшего лауреатом почти 100 лет назад французского химика Виктора Гриньяра. Он создал ключевой для синтетической химии того времени реактив Гриньяра — класс магнийорганических соединений, впервые позволивший «сшивать» органические соединения различной природы друг с другом. Новшество — создание металлоорганического соединения внедрением атома магния между атомами углерода и галогеном в галогенпроизводном. Такой реактив затем эффективно вступал в реакцию с различными соединениями (карбонилами, галогенпроизводными, тиолами, органическими аминами и цианидами), сшивая с ними исходный органический фрагмент. Это не только открыло перед химией совершенно новые возможности, но и породило новые проблемы — «гриньяровские» реакции зачастую не отличались высокой селективностью. Время диктовало новые требования.

В 70-е годы XX века Ричард Хек предложил свой вариант металлокомплексного катализа для «сборки» больших молекул из малых — взаимодействие алкенов (углеводородов с одной двойной связью) с галогенпроизводными на палладиевом катализаторе.

Схема кросс-сочетания, разработанная Хеком, показана на рис. 2. На первой стадии образуется промежуточное палладийорганическое соединение, схематично схожее с реактивом Гриньяра. Затем алкеновый атом углерода атакует активированный атом углерода в бензольном кольце — это ключевая стадия образования новой связи углерод-углерод. После этого и атом металла (обычно участвующий в реакции в виде комплекса), и галогенид (в данном случае бром) отщепляются от комплекса — и образуется конечный продукт реакции. В течение следующих 10 лет Нагиси и Судзуки усовершенствовали методику реакций. Первый предложил ввести в нее модифицированный реактив Гриньяра (не магний-, а цинкорганику) — это повысило сродство атома углерода к атому палладия, а второй предложил заменить цинк на бор, что снизило токсичность веществ в реакционной смеси.

Прикладное значение

Осталось самое трудное — объяснить, зачем все это нужно. «Современная органическая химия — это почти искусство. Ученые-синтетики совершают чудесные химические превращения в своих колбах и пробирках. А все человечество в результате пользуется новыми, более эффективными лекарствами, точной электроникой и высокотехнологичными материалами. Нобелевская премия по химии за 2010 г. присуждена за реакции, которые стали одним из самых важных инструментов работы химиков», — пытается пояснить открытие Нобелевский комитет.

Однако во время пресс-конференции с Нагиси, сразу после оглашения имен лауреатов, журналисты упорно спрашивали, за какое конкретно вещество ему дали премию, какое же соединение, полученное с помощью кросс-сочетания, наиболее важно для человечества, чем почти ставили ученого в тупик. Нагиси старался объяснить, что палладиевые катализаторы и реакции кросс-сочетания используются для синтеза самых разных веществ самого разного назначения — новых материалов, лекарств, природных соединений. Важно то, что они позволяют конструировать большие молекулы из меньших вне зависимости от того, каково назначение исходных реагентов и продуктов.

Пластики, фармацевтические препараты, материалы для электронной промышленности и многое другое, практически бесконечное разнообразие веществ, можно синтезировать при помощи метода, созданного Нагиси, Хеком и Судзуки.

Чтобы проиллюстрировать, каково значение кросс-сочетания в медицинской химии, приведем обзор используемых для синтеза лекарств органических реакций, проведенный специалистами фармацевтической компании GlaxoSmithKline и опубликованный в Angewandte Chemie (doi: 10.1002/anie.201002238).

Как видно из диаграммы (при подсчете каждая реакция многостадийной цепочки превращений учитывалась как отдельная), на катализируемые палладием сочетания приходится 17% всех «медицинских» реакций — это самый распространенный тип реакции наряду с конденсацией и алкилированием.

Русский след?

Металлокомплексным катализом занимались и видные российские (советские) ученые, что уже дало возможность возмущаться на «недодачу премии» (интервью академика Цивадзе www.cultradio.ru/doc.html?id=375166&cid=44). Действительно, русский исследователь академик Ирина Петровна Белецкая внесла значительный вклад в разработку этой тематики. Еще в 2005 г., после присуждения Нобелевской премии за метатезис алкенов, Ирина Петровна предрекала кросс-сочетанию Нобелевку, прочтя на химическом факультете МГУ рождественскую лекцию на тему «За что хотели бы дать и за что дали Нобелевскую премию 2005 г.». Однако химики-синтетики признают, что вклад Белецкой куда меньше, чем работа текущих лауреатов, хотя вручение премии, несомненно, признание и ее заслуг. Вот что говорила сама академик Белецкая еще в 2003 г. о перспективах борьбы за Нобелевку: «К сожалению, мы тут с трудом можем конкурировать. У нас просто технические возможности другого порядка. Нет реактивной базы, нет материалов. И даже если мы осуществим важный синтез, он будет иметь только теоретическое значение. На практике это внедрить невозможно — нет нужной промышленности. В принципе результатом такой работы должны были стать новые лекарственные препараты, а это миллионные вложения. А в нас не только никто никогда ничего не вкладывал, но и не собирается этого делать. Зачем чиновнику развивать производство отечественных лекарств, если он твердо уверен, что лично для себя он купит импортные».

Александра Борисова,
«Газета.Ru»