«Мусорную ДНК» не стоит выбрасывать!

В 60-70-х годах, на заре геномных исследований был придуман и отлично прижился термин «мусорная ДНК» (junk DNA). Термин этот появился, когда стало понятно, что куча мутаций вообще не вызывает никаких изменений в фенотипе, а это означало, что не вся ДНК кодирует белки. В геноме человека белки кодирует примерно 2% ДНК. Поскольку все непонятное легко и приятно объявлять ненужным, за всей остальной ДНК закрепилось название «мусорной». За последнее десятилетие, правда, процент мусорной ДНК в человеческом геноме заметно сократился, и дело тут не в стремительной эволюции человеческого генома, а в более пристальных исследованиях оставшихся 98%.

Роли одной из разновидностей не кодирующей белков ДНК – эндогенным ретровирусам – в развитии нервных клеток посвящена статья, опубликованная в Cell Reports.

Клетки, из которых состоит нервная система, очень разные. Одних только нейронов насчитывается больше тысячи видов. При этом, естественно, геномы их одинаковы как между собой, так и с подавляющим большинством других клеток организма. Возникает вопрос, как эти различия появляются. Чтобы клетки были разными, нужно чтобы в них (хотя бы на стадии развития) гены были по-разному активны, то есть синтезировались разные белки.

Основным методом регуляции активности генов сегодня считается химическая модификация, метилирование – присоединение метильных групп атомов к некоторым цитозинам – составным элементам ДНК. Кроме этого существует много разновидностей регуляторных РНК. Обычно они взаимодействуют с уже синтезированной матричной ДНК, соответствующей гену, и вызывают ее деградацию, таким образом делая ген неактивным.

В последнее время появились свидетельства, что входящие в состав геномов почти всех сложных организмов в большом количестве бывшие вирусы тоже играют роль в регуляции активности генов.

Эндогенные ретровирусы составляют примерно 8-10% генома человека и мыши. Откуда они вообще там взялись? Когда вирус заражает клетку, он встраивает свой геном в ДНК клетки. Если это патогенный вирус, вызывающий острое заболевание, он начинает во всю размножаться, клетке делается плохо, с одной стороны, ей вредит вирус, с другой стороны, ее атакует иммунная система, обнаруживающая на поверхности клетки вирусные частицы. Вероятно, такая клетка погибнет, и ее копии вирусной ДНК исчезнут из организма. Но иногда заражение клетки вирусом происходит без всех этих эффектов или клетка почему-то выживает. Некоторые патогенные вирусы, например, ВИЧ, заражают не только T4-лимфоциты, которые со временем погибнут, но и другие клетки, в которых хранятся резервные копии. Проблема терапии ВИЧ как раз и заключается в том, что лекарства не способны уничтожить клетки, содержащие покоящуюся вирусную ДНК в геноме. Вообще говоря, если вирус не очень заразен, и одним чихом заболевший не может заразить полвагона метро, ему выгодно вести себя тихо и жить долго у одного хозяина.

Иногда бывает так, что вирус встраивает свой геном, не в соматическую клетку, а в клетку половой линии. Если именно эта клетка примет участие в процессе оплодотворения, и из нее разовьется новый организм, то все его клетки будут содержать свою копию вирусного генома. В дальнейшем эта копия может передаваться по наследству. Так, за много лет эволюции живой природы у некоторых видов накопилось очень много вирусных последовательностей в геноме.

Разумеется, чтобы организм был жизнеспособен, вирусные последовательности должны стать неактивными. Обычно так и происходит, но инактивация иногда бывает неполной. Например, иногда активизация вирусов приводит к удвоениям генов в геноме – вирус создает свою копию и прихватывает ген с собой. Удвоение генов играет большую роль в эволюции, потому что одна из полученных копий перестает испытывать давление отбора и может свободно мутировать, не влияя на фенотип.

Оказалось, что неактивные вирусные фрагменты могут содержать активные последовательности, запускающие или подавляющие синтез РНК с близлежащих генов. Вообще-то такая активность таит в себе опасность выхода из-под контроля определенных генов и возникновения опухолей. Но было показано, что вирусные элементы заметно активизируются в нервных клетках во время их развития. На самых ранних этапах развития белок TRIM28 подавляет активность вирусных элементов. Неполадки в работе этого белка считались связанными с некоторыми психическими расстройствами, например, пониженной стрессоустойчивостью.

В обычных клетках TRIM28 нужен только на первом этапе, даже если потом его выключить, вирусные элементы не активизируются снова. В нервных стволовых клетках все происходит иначе. Без постоянного присмотра этого белка некоторые ретровирусы активировались сами и начинали регулировать активность соседних генов. Полное выключение TRIM28 для мышей оказалось летальным, а выключение одной копии гена – привело к расстройствам поведения, в частности – гиперактивности.

Похоже, что вирусные последовательности, хотя и попали в геном совершенно случайно, и казались раньше ученым мусором, были все же в ходе эволюции приставлены к делу – регулировать активность генов там, где химические модификации ДНК по какой-то причине не подходят.