Клетка-предатель

Издательство «Бомбора» представляет книгу Афины Актипис «Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить» (перевод Ивана Чорного).

Избавиться любой ценой или превратить в союзника? Афина Актипис, эволюционный биолог и биолог-онколог, предлагает новый взгляд на рак и его лечение. В своей книге она рассказывает, когда и вследствие чего появились онкологические заболевания, почему рак всегда сопровождал многоклеточные формы жизни и развивался параллельно с ними, как он ведет себя в организме и можно ли его контролировать. Если всё еще не получилось одержать победу над раком — может, пришло время переосмыслить отношение к нему, понять его логику и использовать эти знания для лечения? Эволюционный подход, рассматриваемый Афиной Актипис, учитывает непредсказуемую природу рака и направлен на поиск методов для долгосрочного сдерживания болезни, что может стать прорывом.

Предлагаем прочитать фрагмент книги.

Рак и вся живая природа

В самом начале этой книги я рассказывала о хохлатых кактусах и удивительном разнообразии корон, узловатых наростов и напоминающих мозг образований, которые могут появиться в результате нарушения обычного контроля пролиферации клеток. Эти наросты на кактусах представляют столь большой интерес, поскольку, по сути, являются аналогом раковых опухолей — клеткам удается каким-то образом обойти нормальные ограничения многоклеточного сообщества и начать бесконтрольно размножаться.

Хохлатые кактусы представляют собой один из примеров фасциации у растений. Фасциацией называют уродливую деформацию побегов и плодов растений, и она может возникнуть, когда клетки на конусе нарастания (так называемые клетки меристемы, или образовательной ткани растения) вместо одной верхушки образуют линию клеток. По мере своего деления эти клетки создают расширяющуюся полоску ткани, которая принимает форму веера и иногда даже начинает заворачиваться, формируя напоминающие мозговые извилины структуры. Фасциация свойственна не только кактусам — ей подвержены и многие другие растения (рис. 5.1). У некоторых цветков фасциация выражается в формировании причудливых, удлиненных соцветий. Табак часто подвергается фасциации, которая меняет структуру его листьев и цветков. Даже большие деревья, такие как сосны, могут быть подвержены фасциации, в результате которой их стволы разрастаются, принимая веерообразную форму.

С годами мой интерес к хохлатым кактусам перерос в увлечение фасциацией, которое затем расширилось на все древо жизни, в конечном счете охватив все многоклеточные организмы. Напоминающие рак явления были обнаружены нами с коллегами на каждой ветви животного царства.

Рисунок 5.1. Растения подвержены явлению под названием фасциация, механизм которого схож с образованием рака. Мутации в конусе нарастания приводят к причудливым и зачастую красивым паттернам роста. Иллюстрации слева направо: фасциация кипариса Chamaecyparis obtusa в результате повреждения (Антон Бодуэн, Политехнический университет Виргинии и университет штата, материалы на Bugwood.org представлены по свободной лицензии CC BY 3.0); фасциация у Casuarina glauca, лишенной типичной ветвящейся структуры, которую заменяет большое веерообразное формирование с нарушенной дифференцировкой ткани (ухо мула) с нормальным цветком слева и цветком, подверженным фасциации, справа; и «двойной цветок» Anemone coronaria.

В жизни ученого не часто выпадает возможность провести целый год, общаясь и работая с группой людей, полностью разделяющих его научные интересы. Мне выпала честь побыть частью рабочей группы в Институте перспективных исследований в Берлине (называемом Wissenschaftskolleg, сокращенно Wiko), где нам всем представилась именно такая возможность. Майкл Хохберг, эволюционный биолог-теоретик и эколог, занимающийся изучением рака, организовал рабочую группу по изучению эволюции рака. Большую часть года мы исследовали проявления рака у разных живых организмов, штудируя научную литературу в поисках данных о раке и об опухолеподобных образованиях среди всех представителей живой природы. Мы обнаружили свидетельства наличия подобных явлений у моллюсков, насекомых, всевозможных животных, кораллов, грибов и, конечно же, растений (рис. 5.2).

Рисунок 5.2. Все ветви многоклеточного древа жизни подвержены раку. Нам удалось найти свидетельства обнаружения рака и опухолеподобных процессов (характеризующихся нарушенной дифференциацией и бесконтрольной пролиферацией клеток) на всех ветвях древа многоклеточной жизни. Схема размещена с разрешения автора.

Мы также выяснили, что у всех этих видов рак всегда был связан с нарушением основных правил многоклеточного сотрудничества: бесконтрольной пролиферацией, излишней выживаемостью клеток, неправильным разделением клеточного труда (то есть нарушением клеточной дифференцировки), монополизацией ресурсов и разрушением межклеточной среды. Как правило, когда раку пытаются дать определение, упор делается на животном царстве и в качестве основных критериев используется инвазия опухоли и образование метастазов.

Инвазия подразумевает прорыв клетками базальной мембраны, однако не у всех живых организмов имеются покрытые базальной мембраной ткани. Не у всех организмов есть кровеносная система, которую рак мог бы использовать для распространения метастазов. Таким образом, более общим подходом будет определять рак через недобросовестное поведение клеток. Это позволит нам использовать общий набор характеристик по всему древу жизни — характеристик, связанных с нарушением базовых устоев многоклеточного сотрудничества.

Многие биологи предполагали, что инвазивный рак невозможен у растений из-за наличия у их клеток стенки и более жесткой структуры тканей. Тем не менее, как мы с вами уже видели, растения также подвержены опухолеподобным образованиям (фасциации). Они не являются инвазивными, однако им свойственны все типичные для рака признаки недобросовестного клеточного поведения: чрезмерная пролиферация, неограниченная продолжительность жизни клеток, нарушение нормального распределения клеточного труда (нарушенная структура цветения), а также разрушение общей среды (например, повышенный риск гибели тканей, делающий всё растение более восприимчивым к инфекциям). Более того, инвазивные образования у растений порой все-таки появляются. Одним из обнаруженных нами сюрпризов стала научная работа, в которой сообщалось об обнаружении инвазивных образований у растений — фронта клеток, прорывающегося через существующие ткани растения. Это отвечает даже более строгому традиционному определению рака, говорит нам о том, что у растений по всем меркам и определениям бывает рак.

Следует предупредить, что в нашем первом исследовательском проекте по изучению рака по всему древу жизни мы опирались только на опубликованные работы по данной теме. Эта деятельность помогла увидеть общую картину того, как рак затрагивает все ветви, соответствующие различным многоклеточным организмам. Но это был лишь первый шаг на долгом пути. Дальнейшие шаги включают систематический анализ как можно большего объема информации о раке среди всего мира живой природы.

Сейчас я работаю над этим совместно с несколькими участниками первоначальной рабочей группы Wiko, многие из которых теперь стали частью Центра изучения эволюции рака в Аризоне. Мы занимаемся анализом уровня заболеваемости раком у разных видов. Проект возглавляет специалист по биологии рака и эволюционный биолог Эми Бодди из Калифорнийского университета в СантаБарбаре. Бодди руководит масштабной работой по созданию всеобъемлющей базы данных онкологических заболеваний путем объединения информации из зоопарков, ветеринарных клиник и других источников. Эта база содержит около 170 тысяч записей о животных, относящихся к 13 тысячам различных видов. На данный момент нам не удалось найти ни одного животного, включенного в эту базу, с полной устойчивостью к раку — по каждому виду с как минимум 50 медицинскими записями по крайней мере одна указывала на наличие каких-либо новообразований.

Самый высокий уровень распространенности рака на момент написания этой книги был обнаружен среди хорьков, ежей и морских свинок. очень высокий уровень наблюдается у гепардов и тасманских дьяволов (даже без учета трансмиссивных опухолей лица, распространенных среди последних).

В дополнение к работе с этой базой данных мы также занимаемся изучением пластинчатых и губок — простых форм жизни, которые с первого взгляда оказались невосприимчивыми к раку (пластинчатые и губки не были включены в вышеупомянутую базу, так как обычно их лечением не занимаются ветеринары и работники зоопарков, откуда мы берем данные). Мой коллега Анджело Фортунато руководит проектом, который изучает эти древние многоклеточные формы жизни и их способность противостоять раку. У Фортунато две докторские степени — по эволюционной биологии и биологии рака, что наделяет его уникальным набором навыков и опыта для исследования эволюции механизмов подавления рака. Изучив механизмы сопротивляемости раку у этих видов, мы сможем лучше понять, как они появились в ходе эволюции, а то и вовсе открыть неизвестные средства подавления рака. Кроме того, мы можем больше узнать о человеческих болезнях и о более эффективных способах лечения и профилактики рака у людей.

Фортунато сосредоточил свою работу на нескольких видах, у которых, судя по всему, не бывает рака (в ходе первоначального изучения научной литературы нам не удалось найти никаких свидетельств обнаружения рака у них).

Одним из первых видов, принесенных Фортунато в лабораторию, была морская губка Tethya wilhema — организм, представляющий собой лишь скопление практически не дифференцированных клеток с порами и каналами, позволяющими проникать внутрь воде и питательным веществам. Фортунато обнаружил, что губки демонстрируют невероятную устойчивость к раку: они способны переносить экстремально высокий уровень радиации (которая вызывает повреждения ДНК) без каких-либо явных опухолеподобных новообразований. Наблюдая за реакцией губок на радиацию, он заметил, что иногда они на несколько дней сжимаются, после чего возвращаются к своему прежнему размеру, однако никаких очевидных странных наростов или пятен, которые могли бы указывать на рак, ему обнаружить не удавалось. На данный момент Фортунато использует различные молекулярные методы в попытке раскрыть механизмы, ответственные за такую устойчивость к повреждениям ДНК.

Он также изучает и механизмы подавления рака у пластинчатых (вид Trichoplax adhaerens) — организмов, которые формально считаются животными, однако по сути представляют собой бесформенный мешок клеток с внешним слоем, который помогает ему передвигаться. Облучая пластинчатых радиацией, Фортунато иногда замечал участки потемнения (потенциальный рак), которые увеличивались в размерах. Иногда эти затемненные области перемещались к внешнему краю организма и отделялись, освобождая его тем самым от этих потемневших клеток (рис. 5.3).

Рисунок 5.3. В результате воздействия радиации в организме пластинчатых иногда образуются затемненные участки, которые постепенно смещаются к краю и вытесняются наружу, полностью освобождая организм от поврежденных клеток. Вполне вероятно, что подобное вытеснение является примитивным механизмом подавления рака. На фотографии представлен организм, получивший дозу рентгеновского излучения 160 Гр. Снимок сделан при 150-кратном увеличении с использованием подсветки.

Это может быть механизмом подавления рака, используемым организмами без сложных тканей и систем органов, таких как пластинчатые, — по сути, проблемные клетки попросту выбрасываются наружу. Может показаться, что такая стратегия работает только для самых простых структур, однако, если поразмыслить, выталкивание проблемных клеток может быть эффективной стратегией в масштабах ткани даже у таких крупных организмов, как человек. Например, в толстом кишечнике человека клетки с чрезмерно активной пролиферацией могут вытесняться соседними. Расположенные по соседству клетки могут образовывать кольца, состоящие из актина и миозина (белки, придающие мышцам их свойства), которые буквально выталкивают проблемные клетки. Схожее явление было обнаружено и у плодовых мушек (дрозофил): нормальные клетки могут вырабатывать филамин и виментин, из которых формируются длинные, напоминающие руки, выступы, вытесняющие мутировавшие клетки. Этот механизм, однако, работает лишь при условии наличия нормальных клеток вблизи мутировавших, что указывает на важную роль микроокружения опухоли в данном процессе. Вытеснение мутировавших клеток помогает защищать организм от потенциальной угрозы, которую могут представлять для него оставшиеся поврежденные клетки. Судя по всему, этот способ избавления от мутировавших клеток присущ не только пластинчатым.

Работа Фортунато знакомит нас с возможными способами защиты от недобросовестного клеточного поведения, появившимися у простых организмов в результате эволюции. Она должна пробудить интерес к расширению области исследований рака на всё древо жизни, чтобы лучше понять, какими механизмами подавления рака снабдила нас эволюция.