Бактерии против рака

Опухолевые клетки часто избегают атаки со стороны иммунной системы организма, так как не распознаются ее как чужеродные. Чтобы преодолеть это препятствие, ученые предлагают заражать клетки опухоли бактериями. В недавнем эксперименте они модифицировали бактерию сальмонеллу, известную тем, что она вызывает тяжелые пищевые инфекции, и заставили ее заразить клетки опухолей человека, пересаженных лабораторным мышам. Это вызвало сильный иммунный ответ, что привело к уменьшению размера опухолей и, впервые за историю подобных экспериментов, к прекращению метастазирования. Если такой метод удастся воспроизвести в организме человека, это станет значительным шагом вперед в бактериальной терапии рака.

Наблюдения о положительном влиянии некоторых бактериальных инфекций на состояние раковых больных врачи делали еще в XVIII веке, когда даже не было известно о существовании бактерий. Отмечалось, что так называемая рожа – инфекционное воспаление с характерным покраснение кожи, может привести к замедлению роста опухоли или даже ее уменьшению. Про это явление доктор Антон Чехов рассказывал в письме к Суворину от 24 декабря 1890 года: «Рак не есть микроба; это ткань, растущая не на своем месте и, как плевел, заглушающая все соседние ткани. Если дяде Гея стало легче, то это значит только, что в кохин, как составная часть, входит рожистый грибок, т. е. элементы, производящие болезнь рожу. Давно уже замечено, что при роже почему-то временно приостанавливается рост злокачественных опухолей».

Первый опыт целенаправленного применения бактерий против рака относится к концу XIX века. Тогда американский хирург Уильям Коли (1862 – 1936) предложил «противораковую вакцину» на основе бактерий Streptococcus pyogenes (возбудитель скарлатины) и Serratia marcescens (ответственная за часть так называемых внутрибольничных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей). Уильям Коли обнаружил несколько историй болезни, где пациенты с тяжелой стадией рака излечивались, перенеся бактериальную инфекцию. В 1891 году он сделал инъекцию стрептококков больном с неоперабельной опухолью и обнаружил, что она уменьшилась. Последующие инъекции привели к полному исчезновению опухоли. Коли продолжил свои эксперименты, но столкнулся с тем, что пациенты стали умирать от инфекции. Тогда он перешел от использования живых стрептококков к бактериям, убитым при помощи нагревания.

Всего Уильям Коли провел терапию более 800 пациентов, и более чем в половине случаев она оказывалась успешной. Применялся этот метод и после смерти его изобретателя. Однако к 50-м – 60-м годам получили развитие радиотерапия и химиотерапия раза, и «вакцина Коли» постепенно стала терять популярность. В 1963 году, когда после истории с талидомидом правила регистрации лекарственных средств в США стали строже, «вакцина Коли» не получила автоматического одобрения FDA и ее выпуск был прекращен. Несколько проведенных в последующие годы клинических испытаний показали противоречивые результаты. Сейчас вакцину Коли производят небольшие фармкомпании с целью проведения дальнейших клинических испытаний.

Эстафету подхватили в Японии, где исследовать действие стрептококков на опухоли начали в 1960-х годах. В середине 1970-х японцы создали препарат пицибанил (ОК-432) на основе специальным образом обработанных бактерий Streptococcus pyogenes. Он показал значительную эффективность в лечении лимфангиномы – доброкачественной опухоли стенок лимфатических сосудов, встречающейся у детей. Для терапии этой опухоли инъекции пицибанила применяется и сейчас.

Сам Коли объяснял действие свой вакцины тем, что токсины бактериальных клеток в некоторых случаях способны действовать избирательно, угнетая в первую очередь клетки опухолей. Современное объяснение заключается в том, что появление бактериальных антигенов активирует иммунный ответ организма. Поэтому целый ряд лабораторий во всем мире ищет наиболее эффективные пути использования бактерий для борьбы с раком.

Поскольку бактерии часто поселяются на некротических, бедных кислородом тканях, какие присутствуют и в большинстве крупных опухолей, ученым легко удается нацелить их на опухолевую ткань. Один подобный метод лечения уже был успешно испытан и получил в США одобрение от службы по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA). В нем бактерии применяются для лечения рака мочевого пузыря. Еще несколько находятся в стадии разработки. Но даже самые эффективные из них пока не могли исключить повторного роста опухоли, а применяемые бактерии были опасны для организма пациента сами по себе. В нескольких случаях применение ослабленных сальмонелл не принесло весомых результатов.

В 2014 году группа исследователей из Университета Джонса Хопкинса рассказала о первых результатах применения ослабленного штамма почвенной бактерии и Clostridium novyi в борьбе с опухолями. В природе эта бактерия размножается в бедной кислородом среде, схожей по этому признаку с условиями в опухолевой ткани. Инъекции клостридий позволили вдвое увеличить продолжительность жизни крыс, которым была пересажена глиома головного мозга человека. В дальнейшем эксперименте приняли участие 16 собак с опухолями разных типов. У шести из них заражение бактериями вызвало уменьшение размеров опухолей, а у пяти – остановку их роста. Было даже проведено испытание на одном человеке – пациентке с тяжелой формой леймиосаркомы, опухоли гладких мышц брюшины, давшей многочисленные метастазы. Инъекция бактерий была сделана в метастатическую опухоль в плече. Опухоль быстро разрушилась, правда, не обошлось без побочных эффектов инфекции – сильного воспалительного процесса и образование абсцесса на месте проникновения бактерий. Пациентка умерла, но не из-за инфекции, а из-за метастазов леймиосаркомы в других частях организма.

Работы над методом терапии, о котором рассказывает недавняя статья в журнале Science Translational Medicine, начались еще в 2006 году, когда исследователи из Университета Чоннам в южнокорейском городе Кванджу выбирали новую бактерию на роль помощника в борьбе с раком. Одновременно они искали вакцину против бактерии Vibrio vulnificus, которая заражает морских моллюсков у корейского побережья. В ходе работы они заметили, что белок FlaB (флагеллин B), образующий трубочки жгутиков у этой бактерии, вызывает особенно сильную реакцию иммунных клеток. Тогда они взяли генетически модифицированную бактерию Salmonella typhimurium, которая уже не была способна вызывать заболевание у человека, и вооружили ее, вставив в ее геном ген, ответственный за белок FlaB.

В нынешнем исследовании эта группа ученых проверила взаимодействие модифицированной бактерии с опухолями. В первой серии экспериментов бактерии вводились двадцати мышам, которым были пересажены опухоли толстой кишки человека. Через три дня ученые обнаружили, что опухолевая ткань в кишечнике мышей заражена бактериями. По прошествии 120 дней опухоли исчезли у 11 из 20 мышей, которые оставались здоровыми в течение всего эксперимента. У контрольных мышей, которых заразили бактериями, не имеющими белка FlaB, в конце концов, развился рак толстой кишки.

Во втором эксперименте клетки метастазов человеческого рака толстой кишки были пересажены трем группам мышей. Восемь мышей после этого получили сальмонелл, наделенных белком FlaB, шесть были заражены бактериями без этого белка, а семь вовсе не получили никаких бактерий. Через 27 дней у мышей второй и третьей групп обнаружились десятки метастазов, тогда как среди восьми мышей, в организм которых попал белок FlaB, только у четырех появились вторичные опухоли, причем метастазирование было весьма ограниченным.

Ученые объясняют эффективность белка FlaB тем, что он связывается с белком TLR5 (толл-подобный рецептор 5), который играет важную роль в механизмах врожденного иммунитета. Он специально нацелен на жгутики бактерий, проникающих в организм, и связываясь с ними активирует процесс иммунного ответа, действуя на иммунные клетки и превращая, по выражению ученых, «из доктора Джекила в мистера Хайда».

Сейчас корейские ученые продолжают совершенствовать свой метод, экспериментируя на животных. Они рассчитывают через несколько лет перейти к клиническим испытаниям на людях и создать эффективный и безопасный метод бактериальной терапии рака.