Синдром Дауна или рак

Новый способ диагностировать онкологические заболевания случайно обнаружили акушеры-гинекологи из Бостона. Об этом они рассказали на международной конференции по пренатальной диагностике, проходящей в Вашингтоне.

В последние годы активно развиваются неинвазивные методы диагностики врожденных, в особенности, генетических заболеваний у плода. До сих пор заподозрить аномалии развития плода помогало УЗИ – не слишком точный метод, достоверность результатов которого сильно зависит от навыков проводящего исследование врача. Чтобы подтвердить или опровергнуть подозрения, возникшие при проведении УЗИ, врачи обычно рекомендуют инвазивные процедуры: амниоцентез или кордоцентез. Они представляют собой пункцию с целью получить для анализа несколько миллилитров околоплодных вод или пуповинной крови. В околоплодных водах и в пуповинной крови всегда находится небольшое количество клеток, кариотип которых можно исследовать и понять, есть ли в них хромосомные аномалии, вызывающие врожденные болезни, например, синдром Дауна. Будучи инвазивными, эти процедуры довольно опасны, с ними связан 0,5-1% риск прерывания беременности, и беременные часто идут на них неохотно.

Заменить инвазивные процедуры на неинвазивные помогают развивающиеся технологии секвенирования. Оказалось, что ДНК плода попадает в кровь матери и может быть оттуда выделена. Примерно на седьмой неделе беременности ДНК плода появляется в крови матери, а через два часа после родов исчезает. Стандартная процедура выделения такой ДНК была разработана в 2007 году и основывалась на том, что ДНК плода присутствует в кровотоке в виде более мелких фрагментов, чем собственная ДНК матери.

Выделив ДНК плода, можно узнать о нем довольно разные вещи. По наличию фрагментов Y-хромосомы можно определить пол будущего ребенка. Это важно, если в семье матери присутствует генетическое заболевание, сцепленное с X-хромосомой (типа гемофилии, которой женщины редко болеют, но могут являться носителями мутантного гена). Некоторые компании (например, Natera) уже предлагают неинвазивные тесты на отцовство, работающие, начиная с девятой недели беременности.

С медицинской точки зрения больший интерес представляют основанные на ДНК плода методы поиска врожденных заболеваний. В первую очередь, это могут быть моногенные заболевания (вызываемые мутацией в единственном гене). Но таких болезней очень много, и поиск имеет смысл, только если надо проверить, передалась ли ребенку уже встречавшаяся в семье болезнь, или стоит задача исключить несколько самых частых болезней в данной популяции.

Зато, выделив ДНК плода из крови матери, можно посчитать число хромосом в каждой паре, и удостовериться, являются ли они парой. Большинство трисомий (три хромосомы вместо двух) летальны, и до рождения плод не доживает. Исключения составляют половые хромосомы и три аутосомы: 13, 18 и 21. Примечательно, что эти три хромосомы содержат генов меньше, чем любая другая неполовая хромосома. Трисомия по 21-й хромосоме вызывает хорошо известный синдром Дауна, с которым можно довольно долго и иногда относительно успешно жить. Две других трисомии: синдром Патау (13-я хромосома) и синдром Эдвардса (18-я хромосома), - хотя и позволяют ребенку родиться, но связаны с очень тяжелыми отклонениями и высокой смертностью в раннем возрасте. Если число половых хромосом отличается от двух, то это связано, как правило, с неопасными для жизни и даже не всегда хорошо заметными внешне отклонениями, но, как правило, приводит к бесплодию (кроме варианта XXX).

Синдром Патау и синдром Эдвардса (и в некоторой степени синдром Дауна) являются показаниями для прерывания беременности – чем раньше, тем лучше. Поэтому достоверный и безопасный метод, способный на раннем сроке выявить эти патологии, очень важен. Именно таким и является исследование ДНК плода, содержащейся в крови матери. Метод стал рутинным в Великобритании и некоторых штатах США. Об применении этого метода можно прочитать в опубликованном ранее интервью с заведующим лабораторией геномики и эпигеномики позвоночных Центра «Биоинженерия» РАН Егором Прохорчуком.

За время использования использования накопилось довольно большое количество данных. Оказалось, что у некоторых женщин тест показывает анеуплоидию (нечетное количество хромосом) у плода по какой-нибудь одной (иногда больше) хромосоме, но потом оказывается, что плод совершенно здоров. Кроме определенного процента действительно ошибок в этой группе оказалось гораздо больше, чем можно было бы предположить, женщин больных раком. О своей болезни они не знали – ранние стадии часто протекают относительно бессимптомно.

Злокачественные клетки характеризуются хромосомной нестабильностью, анеуплоидия по самым разным хромосомам в них – частое явление. Из-за встроенных в человеческий геном антираковых механизмов такие клетки часто гибнут, и, вероятно, их ДНК оказывается в кровотоке в виде относительно коротких фрагментов. Авторы доклада проанализировали примерно 125 тысяч образцов, из них анализ показал анеуплоидию примерно у четырех тысяч пациенток. Десять из них оказались больны раком, у большинства остальных действительно наблюдались аномалии у плода. Из 39 пациенток с анеуплоидией по нескольким хромосомам раком оказались больны семь. У одной из пациенток удалось взять кровь на анализ после выздоровления – анализ больше не показывал анеуплоидии.

Вероятно, подобрав более подходящую технологию выделения внеклеточной ДНК из крови, можно попытаться создать простой, дешевый и точный метод поиска не проявляющих себя онкологических заболеваний.