Все самые громкие открытия, касающиеся связи генов с различными заболеваниями, могут быть признаны ошибкой

Четыре года назад весть о том, что исследователи Гарвардской медицинской школы изучают область человеческого генома, связанную с необыкновенным долголетием, гремела повсюду. Wall Street Journal сделал эту новость главной темой, CNN и NPR тоже не остались в стороне. Два года спустя исследователи обнаружили в этой области ген, названный MTP (microsomal transfer protein — белок микросомальной передачи), который повышал шансы человека дожить до 100 лет. Это исследование казалось огромным прорывом в понимании генетической составляющей долголетия.

Однако прошлой весной появилось сообщение, которое никак не было прокомментировано в СМИ. Обследовав 1039 «столетников» и контрольную группу из 550 пациентов помоложе, ученые университетской клиники в Киле (Германия) не нашли никакой связи между MTP и долгожительством. Они пришли к выводу, что обнаруженная ранее зависимость была ошибкой, следствием этнических различий, которые исказили результаты сравнения. Еще одно исследование, проведенное в Дании, тоже не смогло подтвердить связь между MTP и долгожительством.

Хваленая геномная эра в медицине принесла больше газетных сенсаций, чем научных открытий. Из сотен генов, якобы связанных с той или иной болезнью либо особенностью поведения, очень немногие выдержали проверку. Джоэл Хиршхорн, эндокринолог из Гарвардской детской больницы, опасаясь, что в этой области вообще ничему нельзя верить, решил сам изучить вопрос. «Почти все, что попадало в печать в последние несколько лет, оказалось неправдой», — говорит он. «Это точно, — вторит ему Джордж Эберс, невролог из Оксфордского университета. — Но никто не хочет признать это публично».

В своем недавнем обозрении Хиршхорн выявил, что только один из 50 предполагаемых генов ожирения на самом деле связан с этим заболеванием. Исследование Дэвида Гольдштейна из Университета Дьюка в 2005 году не смогло подтвердить связь с височной эпилепсией ни одного из семи ранее заподозренных в этом генов. Корпорация Celera Diagnostics и ее партнеры из Университета штата Техас в Хьюстоне, проследив 21 «ген заболеваний сердца» в тысячах образцов ДНК, признали только один из них так или иначе связанным с болезнями сердца.

Критике подверглись и попытки засечь с помощью ДНК-чипов «генетические маркеры», позволяющие прогнозировать дальнейшее течение рака и вероятность выживания пациента. В 2005 году журнал Lancet пересмотрел материалы нескольких таких исследований и обнаружил, что только два из семи генетических маркеров справляются с предсказаниями дальнейшего развития рака лучше, чем подброшенная монетка. Ведущий автор этой работы Стефан Мичилс вообще не уверен, что для многих форм рака такой однозначный показатель существует.

Одна из трудностей — изменение природы медицинского открытия, объясняет греческий специалист по медицинской статистике Джон Иоаннидис, изучающий причины, по которым многие медицинские исследования не выдерживают проверку временем. Ученые традиционно считают данные статистически достоверными, если вероятность случайного совпадения составляет менее 5%. Это было приемлемо, пока они изучали немногочисленные факторы риска с понятным механизмом действия — вроде высокого уровня холестерина.

Но теперь исследователи с помощью компьютера анализируют одновременно тысячи малоизвестных генов, изучая их возможное влияние на ту или иную болезнь. Гигантское число сопоставлений фактически гарантирует возникновение иллюзии «положительного результата». Это все равно, что, тысячу раз кинув кости, обнаружить закономерность в случае, когда выпали три семерки подряд. «Сделать открытие становится слишком легко», — говорит Иоаннидис. Проблему еще больше усложняют технические трудности подбора подходящей контрольной группы, исследователи-конкуренты, которые не делятся сведениями, наконец, «асимметричность» публикаций, порождаемая стремлением ученых поскорее сообщить о положительных результатах и придержать отрицательные, которые не принесут им славы и не пополнят «портфолио».

Генетики считают, что вероятность ошибки можно было бы существенно уменьшить, если брать более обширные выборки пациентов и более подробные истории болезней. Медицинские журналы тоже на это намекают и иногда даже требуют подтвердить обнаруженный эффект на разных группах пациентов до публикации. Например, недавно найденный ген так называемого дополнительного фактора H выглядит бесспорно связанным с глазной болезнью (дистрофией желтого пятна) — эти данные опубликованы в прошлом году после многократных проверок. Исландский центр DeCode Genetics не так давно обнаружил многообещающий ген TCF7L2, связанный с риском развития диабета.

Так что там с геном MTP? Луис Кункель, исследователь из‑Гарвардской медицинской школы, проделавший основную часть работы, сейчас «склоняется к мысли, что это уже артефакт». Но он затеял новый большой проект: готовит обширное исследование для «отлова» других генов долгожительства. «Это вот-вот произойдет. Я уже предвкушаю успех», — уверяет он.

Проверка фактов

Репутация многих генов, якобы связанных с угрозой здоровью или с теми или иными чертами личности, не подтвердилась. Вот несколько свежих примеров.

Ген ангиотензин — преобразующий фермент

ДЕЙСТВИЕ инфаркты

1992 — Полевое исследование показывает, что повреждение этого гена — потенциальный фактор риска.

2000 — Большое исследование, проведенное в Великобритании, не подтверждает эти данные.

Область ДНК локус Xq28

ДЕЙСТВИЕ мужская гомосексуальность

1993 — Переполох в прессе из-за возможной связи участка Х-хромосомы с гомосексуализмом.

1995 — Эта гипотеза подтверждена проверкой.

1999 — Канадским ученым не удалось повторить результат предыдущих исследований.

Гены BRCA1/BRCA2

ДЕЙСТВИЕ рак груди

2003 — Исследование показывает, что у женщин, обладающих этими генами, риск заболеть раком груди составляет 82%.

2004 — Критики оспаривают результат и утверждают, что риск меньше.

2006 — Автор исследования 2003 года подтверждает, что ее выводы все-таки были достоверны.

Ген MTP

ДЕЙСТВИЕ долголетие

2003 — Гарвардские исследователи утверждают, что этот ген холестеринового обмена  связан с продолжительностью жизни.

2005 — Два исследования европейских ученых не обнаружили связи гена с долголетием.

Источник: Science, Nature, Lancet, PNAS и другие журналы

Ген недоверия