Раковые заболевания: маленькие молекулы могут играть большую роль

Несколькими группами исследователей показано, что очень короткие молекулы РНК (микро-РНК) могут играть большую роль в процессах возникновения раковых заболеваний. Ранее эти молекулы считались просто «мусором».

Термин «микро-РНК» был предложен в нескольких публикациях в журнале «Science» в октябре 2001 года для молекул длиной 20-25 нуклетидов. Гери Равкан (Gary Ruvkun) из Гарвардского Университета (Harvard University) говорит, что сложно поверить, как долго исследователи рака не замечали роли этих маленьких молекул в раковых процессах. Основные исследования в этом направлении были сделаны на круглых червях, мышах, а также на тканях людей, больных хронической формой лейкемии.

В лаборатории Френка Слэка (Frank Slack), сейчас работающего в Йельском Университете (Yale University), был делетирован (убран из генома) ген, кодирующий одну из 120 микро-РНК у круглого червя Caenorhabditis elegans. Стволовые клетки у таких червей, вместо того, чтобы формировать специализированные ткани, продолжали просто делиться. Сами черви выглядели при этом удлиненными и «провисшими», многие из них разрывались, не выдерживая внутреннего тургорного давления. Введение недостающей микро-РНК возвращало червей в нормальное состояние.

Команда исследователей под руководством Грега Хэннона (Greg Hannon) из лаборатории Колд Спринг Харбор (Cold Spring Harbor) в Нью-Йорке сделала работу на линии мышей, предрасположенных к возникновению лимфом. Хэннон и его коллеги увеличивали экспрессию (активность) кластера из шести генов микро-РНК, в результате чего вероятность заболевания лимфомами резко выросла. Через 100 дней абсолютно все такие мыши заболевали раком, тогда как в контроле (без увеличения экспрессии генов микро-РНК) заболевала только четверть мышей. Таким образом, был сделан вывод о том, что избыток некоторых микро-РНК резко увеличивает вероятность заболевания раком у мышей.

Карло Крос (Carlo Croce) из Государственного Университета Огайо (Ohio State University) – один из первых исследователей связей раковых заболеваний и микро-РНК у человека. Он изучал пациентов, больных хронической лимфоцитарной лейкемией. Еще 10 лет назад он обнаружил, что это заболевание связано с некоторым участком ДНК, но очень долго он не мог понять, с каким именно, так как вел свой поиск среди последовательностей, кодирующих белки. Ответ он нашел только тогда, когда обратил внимание на некодирующие последовательности, среди которых были также гены двух микро-РНК. Крос обнаружил, что потеря этих двух генов приводит к увеличению экспрессии другого гена, ответственного за возникновение лейкемии.

В другом исследовании, результаты которого были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine, было показано, что 13 различных генов микро-РНК формируют что-то типа «подписи» на лейкемиях. В зависимости от уровня их экспрессии можно прогнозировать дальнейшее развитие болезни, предсказывать возможное прогрессирование заболевания или его отсутствие.

Тем не менее, большая часть генов микро-РНК еще не изучена. Так, у мышей обнаружено 350 подобных генов и роль каждого из них можно понять, уменьшая или увеличивая его активность, или вообще убирая его из генома. «Это огромная и практически детективная работа», - говорит Тайлер Джекс (Tyler Jacks), директор Центра исследований рака в Массачусетском технологическом институте (MIT’s Center for Cancer Research). И этой работой предстоит заняться будущим исследователям, нарисовав тем самым полную картину связей микро-РНК и раковых заболеваний. Эта картина может быть довольно сложной еще и потому, что микро-РНК, как и многие другие регуляторные молекулы, участвуют практически во всех важных процессах организма. К настоящему времени опубликованы данные о роли микро-РНК в эмбриональном развитии, в процессах деятельности мозга, в регулировании продолжительности жизни и конечно же, в процессах возникновения и развития раковых заболеваний.

Поскольку микро-РНК стали обращать на себя внимание совсем недавно, то до клинических разработок еще далеко. Тем не менее, некоторые фармацевтические фирмы стали обращать внимание на ведущиеся исследования. Ян Вейлер (Jan Weiler), химик швейцарской фирмы Новартис (Novartis), уже два года изучает роль микро-РНК в возникновении болезней, в том числе нервных болезней и диабета. «Пока еще вокруг этого много разговоров», - говорит он, - «но если не обратить на это внимание сегодня, то завтра мы можем опоздать».

Если терапевтическое применение микро-РНК – дело будущего, то некоторые разработки, касающиеся диагностики раковых заболеваний, уже близки к завершению. Например, хроническая лимфоцитарная лейкемия, по словам Кроса, имеет две различные формы, которые можно определить по различиям в активности генов микро-РНК. Эти две формы имеют различные прогнозы для дальнейшего развития заболевания. Другие гены микро-РНК задействованы в развитии рака легких. В недалеком будущем подобные исследования приведут к созданию надежной диагностической системы для выявления различных раковых заболеваний.

Яна Войцеховская