Пандемии гриппа в истории человечества

Мы публикуем расшифровку лекцию доктора медицинских наук, профессора, академика РАМН, заведующего лабораторией физиологии вирусов НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Николая Вениаминовича Каверина, прочитанной 28 октября 2010 года в Политехническом музее в рамках проекта "Публичные лекции Полит.ру".

См. также:

• Презентация к лекции
• Вирусолог Николай Каверин: «Не нужно впадать в безумную панику». Комментарий о ситуации со "свиным" гриппом в России и на Украине (2009)
• "Этические принципы в науке повсюду одинаковы" Интервью с вирусологом Николаем Кавериным. Часть 2 (2008)
• "Пока самый опасный среди вирусов гриппа – именно птичий грипп". Интервью с академиком РАМН, вирусологом Николаем Кавериным. Часть 1 (2008)

Текст лекции

Николай Каверин
(фото Н. Четвериковой)

Я начну с такого признания – я вирусолог. Не эпидемиолог и не врач-инфекционист. И лекция эта будет – лекция вирусолога, то есть о пандемиях я буду говорить именно как вирусолог. То есть, прежде всего, о вирусах, которые их вызывают, и о том, почему одни варианты вируса гриппа вызывают пандемии, а другие не вызывают. Начнем с того, что это вообще за вирусы.

Вирусов вообще много. Их, как и любые другие объекты, биологи любят классифицировать. Классификация животных и растений доведена до большого совершенства. Животных разделяют на виды, роды, семейства, отряды, классы, типы. С вирусами дело не продвинулось столь далеко. Их, в общем, удается группировать в роды и семейства. Понятия вида у вирусов пока нет. Некоторые семейства объединены в отряды, но многие вирусы даже в роды и семейства не объединены.

Однако большинство вирусов удалось как-то сбить в семейства. Семейств этих больше 70. Из них примерно 30 – это семейства, в которых имеются вирусы, поражающие теплокровных, то есть птиц и млекопитающих, а среди них и человека. В 6 семействах имеются вирусы, которые вызывают у человека поражение верхних дыхательных путей. Но только к одному семейству относятся вирусы гриппа.

Вирусов гриппа вообще по классификации три: вирус гриппа А, вирус гриппа В, вирус гриппа С. Каждый из них образует отдельный род в семействе, к которому они относятся. Они, как члены одного семейства, во многом похожи. У них похожий способ размножения. У них похожее строение вирусной частицы. Но они довольно сильно отличаются один от другого по патогенности, то есть по способности вызывать заболевания, и по кругу хозяев, то есть по тем видам живых существ, которых они поражают.

Вирусы гриппа В и С – это вирусы гриппа человека. Вирус гриппа С выделяли от свиней. Но в основном это вирусы гриппа человека. И это очень, так сказать, определенные вирусы: вирус гриппа В – это вирус гриппа В, вирус гриппа С – это вирус гриппа С. Там есть разные варианты, но они друг от друга не очень отличаются. А что они вызывают?

Вирус гриппа С вызывает легкое респираторное заболевание, встречается он не часто, вспышки вызывает небольшие, для медицины большого интереса не представляет. Хотя сам по себе он, как любой вирус, интересен.

Вирус гриппа В вызывает типичную картину гриппа. Не всегда, конечно, бывают и легкие заболевания. Во всяком случае, он способен вызвать типичную картину гриппа. Он вызывает, хотя и не каждый год, сезонные вспышки, но никогда не вызывает пандемии.

Пандемии вызываются вирусом гриппа А. Надо сказать, что со строго классификационной точки зрения действительно можно говорить: вирус гриппа А. Но вирусологи обычно говорят во множественном числе: вирусы гриппа А. Потому что, действительно, варианты этого вируса необыкновенно разнообразны. И вирусы гриппа А поражают не только человека. Они поражают, скажем, водоплавающих птиц. Собственно говоря, это их основной резервуар.

Вот вы здесь на этой картине можете это видеть (слайд 1). Основной хозяин вирусов гриппа А – водоплавающие птицы, в меньшей степени чайки. Кроме того, он поражает человека, свиней, лошадей, тюленей и иных, не водоплавающих, птиц. Китообразных тоже поражают эти вирусы. Здесь нарисован кит, но надо было нарисовать дельфинов. У каждого хозяина варианты этих вирусов свои. Хотя, как вы видите по этим стрелкам, которые здесь изображены, случается, хотя и редко, пересечение межвидовых барьеров и передача вирусов от одного хозяина к другому.

Вирус гриппа А у разных хозяев проявляет себя по-разному. У уток и у гусей это чаще всего бессимптомная кишечная инфекция. У человека он вызывает типичную картину гриппа. Именно вирус гриппа А вызывает не только сезонные вспышки, но и пандемии, которые случаются раз в несколько десятков лет. Типичный интервал – где-то от 10 до 50 лет. Пандемии охватывают весь земной шар, и если при эпидемии, при сезонной вспышке, болеют миллионы людей, а гибнут тысячи и десятки тысяч, то при пандемии уже болеют сотни миллионов, а гибнут миллионы.

Несколько слов об истории. У нас ведь лекция по истории пандемий. Когда люди начали болеть гриппом? В 412 году н.э. ни кто иной, как Гиппократ, описал вспышку респираторного заболевания, которая, возможно, была гриппом. Но, возможно, и не была. Уверенности в этом, конечно, нет. Более или менее по описанию похоже на грипп то заболевание, вспышка которого отмечена в Англии в XII веке, в 1173 году.

Чем ближе к нашему времени, тем все более определенно мы можем сказать, что мы имеем дело с гриппом. И где-то с XVI века мы уже можем говорить о пандемиях. Здесь отмечены такие эпидемии, о которых мы с уверенностью можем говорить, что это были пандемии (слайд 2).

Видите, промежутки здесь, особенно вначале, довольно большие, но это главным образом потому, что там были, скажем, между первой и второй указанными здесь, еще пандемии, просто у нас нет данных, что это действительно были пандемии. Что известно о ранних пандемиях? Немного. В основном это данные чисто эпидемиологического характера. Известно, что пандемия 1729 года началась в России, 1830 года – в Китае.

Но чем ближе к нашему времени, тем данных делается всё больше. И с 1889 года мы уже можем что-то сказать не только о пандемиях, но и о вирусах, которые их вызвали. Потому что сохранились сыворотки людей, которые болели гриппом тогда, в XIX веке, в 1889 году. В 1918 году разразилась страшная пандемия. По скромной оценке погибло около 40 млн. человек. Некоторые считают, что и до 100 млн. А тогда все население земного шара было меньше 2 млрд. Это пандемия получила название испанского гриппа или «испанки». За ней последовали пандемии 1957, 1968 и 1977 годов. И, наконец, то, что было в прошлом году, об этом мы еще поговорим.

Первый вирус гриппа был выделен вирусологами от человека в 1933 году в Англии в Национальном Институте Медицинских Исследований Уилсоном Смитом, Кристофером Эндрюсом и Патриком Лейдлоу. Что в то время значило выделить вирус? Эти исследователи сумели заразить хорьков материалом от больного и потом фильтратами носоглоточных смывов передавать болезнь от хорька к хорьку. Фильтратами – это значит материалом, который проходил через бактериальные фильтры. Бактериальные фильтры задерживают бактерии, а материал, который проходил, но оставался инфекционным – вот это называлось тогда фильтрующийся вирус.

Это, собственно, главное свойство вирусов, которое тогда было известно – их малый размер и способность проходить через фильтры. Впоследствии научились пассировать вирус уже не на хорьках, а на мышах. Это уже было, по меньшей мере, дешевле. А затем, с 1939 года, – на куриных эмбрионах, то есть на оплодотворенных и инкубированных несколько дней куриных яйцах. Этот способ накопления вирусов гриппа до сих пор активно применяется, и в некоторых отношениях это наиболее удобный способ культивирования вирусов гриппа.

Я сказал, что эти исследователи выделили первый вирус гриппа. Это не совсем так, это был первый вирус гриппа человека. Еще за 2 года до этого Ричард Шоуп в Америке выделил вирус гриппа свиней. У свиней, надо сказать, грипп очень похож на человеческий, он развивается очень похоже. Это тоже респираторная инфекция. И что это вирус гриппа свиней, не было никакого сомнения. Шоуп сумел этот вирус пассировать.

Но теперь мы знаем, что первый вирус гриппа был выделен много раньше. Первый вирус гриппа был выделен в 1901 году (публикация 1902 года) в Италии, но тогда никому даже в голову не могло прийти, что это вирус гриппа. Это был вирус гриппа птиц. Он был выделен от кур, пораженных страшной, смертельной инфекцией, она называлась и сейчас называется «чума птиц» или «чума кур». К чуме настоящей, то есть человеческой, она не имеет никакого отношения. Человеческая чума – это бактериальное заболевание. А чума птиц – это вирусное заболевание. Прошло более 50 лет, прежде чем было установлено, что вирус чумы птиц – это вирус гриппа А, один из вирусов гриппа А птиц.

Дальше, после того, как были выделены эти вирусы гриппа А, сначала птиц, потом свиней, человека, в 1940 году был выделен вирус гриппа В. В 1951 году уже на куриных эмбрионах был выделен вирус гриппа С. Они, как я уже вам сказал, не вызывают пандемий, и мы о них сегодня говорить почти не будем. Будем говорить о вирусах гриппа А.

Свойства вирусов гриппа А, как только эти вирусы были выделены, сразу задали исследователям любопытную загадку, почти детективную. Надо сказать, что при любой острой вирусной инфекции в сыворотках накапливаются такие белки – антитела, которые вырабатываются иммунной системой организма. Они способны связываться с вирусом и некоторые из их блокируют способность вируса вызывать инфекцию. Как мы говорим, нейтрализуют вирус.

Так вот, сыворотки тех людей, которые переболели гриппом в 1918 году, а больше не болели, очень хорошо нейтрализовали вирус гриппа свиней. А вирус гриппа человека нейтрализовали гораздо хуже. Это сначала казалось загадкой. Было сделано предположение (сейчас мы знаем, что оно было правильное), что вирус гриппа свиней был очень близок по своей способности вызывать иммунитет, по своей иммунной специфичности, к вирусу гриппа 1918 года, и до 1930 года он мало изменился. А вирус гриппа человека, циркулируя у людей, за эти 15 лет изменился довольно сильно. Это заставляло предположить, что вирус гриппа обладает большой изменчивостью. Это было впоследствии подтверждено.

В 1947 году была довольно большая вспышка, не пандемия, но очень серьезная вспышка, и оказалось, что выделенный тогда вирус уже достаточно сильно отличается и от вируса 1933 года. Впоследствии было установлено, что при каждой последующей сезонной вспышке вирус гриппа в иммунном отношении, как мы говорим, по антигенным свойствам (антигены – это вещества, которые вызывают образование антител и вообще иммунный ответ), все время немножко меняется. Вирус 1947 года получил тогда название вирус «А прим», поскольку он так изменился.

А в 1957 году уже разразилась настоящая пандемия, и (я вам это в таблице показывал) этот вирус получил название А2. Он уже совсем не был похож на исходный, выделенный в 1933 году вирус гриппа А. Эти названия «А прим» и А2 – вирусологи давно их не применяют, а в СМИ вы можете их иногда встретить. До того, как называют теперь эти вирусы, мы сейчас дойдем. Так вот, эти изменения, которые все время претерпевает вирус, получили название «антигенный дрейф». Вот такой дрейф происходил с вирусом с 1918 по 1957 год.

Потом появился этот новый вирус А2. Он тоже дрейфовал. В 1968 году его сменил еще один совсем новый вирус, и он тоже подвергался такому дрейфу. Постепенные изменения вируса гриппа, связанные с сезонными вспышками, получили название «антигенного дрейфа», а резкие смены получили название «антигенный сдвиг» или по-английски «shift». По-английски эти два слова: дрейф – «drift» и сдвиг – «shift» – рифмуются, по-русски не рифмуются. Сейчас мы знаем, что меняются не все белки вируса гриппа. Эти перемены касаются двух поверхностных белков. Что это за белки, я вам очень скоро расскажу. Именно эти белки являются главными мишенями для иммунитета.

Надо сказать, что вирус гриппа вообще, вопреки широко распространенному мнению, вызывает у человека стойкий иммунитет. Обычно принято думать, что, ну скажем, корь дает стойкий иммунитет: человек переболел корью – и больше не болеет. Переболел свинкой – вирус паротита вызывает свинку – тоже стойкий иммунитет. Оспа – тоже два раза человек не болеет. А вирусом гриппа болеет много раз, наверное, иммунитет не стойкий. Это не так. Дело в том, что в точности тот же вирус, который вызвал у человека заболевание – снова он человека уже не заразит. Человек в следующий раз болеет уже измененным вирусом гриппа. Такая повторная заболеваемость – это не результат слабого иммунитета, это результат изменчивости вируса гриппа. Вот этого самого антигенного дрейфа и антигенных сдвигов.

Как получается антигенный дрейф? Немножко о нем поговорим, а потом уже перейдем к сдвигу и пандемии. После того, как прошла вспышка гриппа или, тем более, пандемия, вирус попадает в довольно-таки тяжелые условия. Население иммунно, не восприимчиво, и вирусу надо либо исчезать, прекращать циркуляцию, либо находить какой-то способ ее продолжить.

Николай Каверин
(фото Н. Четвериковой)

В этих условиях создаются условия для отбора, для селекции таких вариантов, у которых прошла какая-то мутация, причем прошла мутация в такой области белка, которая реагирует с антителами. Такой вирус оказывается способным пробить иммунный барьер. Он способен заразить человека, который перенес инфекцию, вызванную прошлым вирусом, исходным. Тем, от которого этот мутант происходит. Создаются условия для селекции таких мутантов – это и есть основа для антигенного дрейфа. Дрейф присущ только вирусам гриппа человека. У животных и у птиц, за некоторыми редкими исключениями, дрейфа нет.

Почему у них нет дрейфа? Считается, что у них нет дрейфа, потому что у них нет такого сильного иммунного пресса. Там очень быстрая смена поколений, и все время есть приток неиммунных детенышей или птенцов. Вирусу есть, кого заражать, и ему нет большой надобности меняться. Не возникают условия для селекции мутантов. А у человека дрейф идет постоянно. Это и есть тот механизм, по которому возникают те варианты, которые вызывают сезонные вспышки. У антигенного сдвига, или шифта, который случается при пандемиях, механизм совсем другой. Но, прежде чем к нему перейти, давайте посмотрим, что собой представляет вирус гриппа.

Это электронная микрофотография, раскрашенная, чтобы на нее приятнее было смотреть, здесь показан конгломерат вирусных частиц (слайд 3).

А это вот схема типичной частицы вируса гриппа (слайд 4). Это такой шарик диаметром около 100 нм (нанометров), он покрыт оболочкой. Оболочка эта имеет липидный, жировой слой, и этот слой пронизывается тремя белками, которые образуют внешнюю поверхность вирусной частицы. Вот два из них – это как раз те белки, они называются гемагглютинин (Н), он здесь синий такой, обозначен здесь как HА – hemagglutinin, и желтый, обозначенный как NA – нейраминидаза (N) от neuraminidase.

Эти два белка – это гликопротеиды, они являются главными мишенями иммунитета. Гемагглютинин – это белок прикрепления. С его помощью вирус прикрепляется к клетке, и с его же помощью осуществляется перенос вирусного генетического материала внутрь клетки. А нейраминидаза – это фермент, он работает на стадии проникновения вируса в клетку, но в еще большей степени он нужен при выходе вируса нового поколения, вируса, который размножился в клетке. Для эффективного выхода вируса и распространения к другим клеткам этот фермент необходим.

Антитела против гемагглютинина мешают вирусу связываться с клеткой и нейтрализуют его инфекционную активность. Не все антитела, но достаточно многие. Антитела против нейраминидазы у вирусов гриппа человека не обладают нейтрализующей способностью, но поскольку они мешают вирусу выходить из клетки, блокируя функцию нейраминидазы, они тоже ограничивают его распространение, они мешают, так сказать, инфекции. И поэтому у нейраминидазы тоже наблюдается дрейф, то есть вирус, у которого в нейраминидазе есть мутация, позволяющая ей ускользать от действия антител, тоже получает преимущество.

Вот эти два белка у вируса гриппа А, и у вируса гриппа В тоже, постоянно дрейфуют. Раз уж мы смотрим на эту картинку, третий белок здесь, такой зеленый, – это белок М2, он тоже нужен на ранней стадии инфекции, это тот белок, на который действует известный вирусный препарат ремантадин. Белок, который подстилает липидный слой, белок М1, образует внутренний листок оболочки, это самый обильно представленный белок в вирусной частице. Внутри частицы расположен вирусный генетический материал. У вируса генетический материал представлен РНК – рибонуклеиновой кислотой. При этом вот что важно. Вообще у большинства РНК-содержащих вирусов, например, у вируса полиомиелита, вируса клещевого энцефалита, вируса кори, и очень многих других генетический материал представлен единой молекулой РНК. У некоторых из этих вирусов разные варианты одного и того же вируса способны «скрещиваться», образовывать гибриды. Но это очень редкое событие. А вот у вируса гриппа генетический материал представлен отдельными блоками, отдельными, как мы говорим, РНК-сегментами. Каждый из них – это, в первом приближении, отдельный вирусный ген. Каждый такой кусок РНК, каждый сегмент, кодирует какой-нибудь один вирусный белок, некоторые – два вирусных белка. В вирусной частице РНК находится не в «голом» виде, она находится в комплексе с белком. Это белок называется нуклеопротеин (NP). Он образует остов, на который каждый сегмент РНК намотан. То есть гены присутствуют внутри вирусной частицы не в виде даже отдельных кусков РНК, а в виде отдельных рибонуклеопротеидов, то есть кусков РНК, намотанных на остов из белка NP. Но, кроме того, каждый такой рибонуклеопротеиновый сегмент содержит еще, по меньшей мере, по одной копии еще трех белков, они образуют трехмерный комплекс. Это белки, обладающие функцией РНК-полимеразы, то есть это те белки, которые в клетке размножают вирусную РНК, реплицируют ее. Посмотрим на эти 8 сегментов, пойдем от больших к маленьким. Вот первые три – это сегменты, которые кодируют эти самые полимеразные белки. Четвертый кодирует гемагглютинин, пятый – нуклеопротеин, шестой – нейраминидазу, седьмой кодирует белки М1 и М2, я вам про них немножко говорил, и есть еще восьмой сегмент, который кодирует неструктурные белки, которые нужны для репродукции вируса в клетке. Благодаря тому, что генетический материал вируса представлен такими отдельными сегментами, благодаря тому в особенности, что эти сегменты в клетке реплицируются независимо один от другого, автономно, а потом cобираются в комплексы, по одной копии каждого гена на частицу вируса нового поколения, благодаря этому вирусы очень легко скрещивать, они очень легко образуют гибриды. Вот здесь на схеме это представлено (слайд 5). Если два вируса гриппа А разных вариантов заражают одну клетку, в клетке происходит репликация, получается набор этих сегментов, а потом они собираются, но в одну вирусную частицу могут попасть сегменты, происходящие от разных вирусов, как мы говорим, разных вирусов родителей. Здесь показаны три вирусных частицы, у одной один сегмент от черного вируса и семь от серого. Но может быть, конечно, и не один, может быть четыре от одного и четыре от другого, три от одного и пять от другого. В общем, образуется целый набор реассортантов. Это явление, реассортация – это и есть молекулярный механизм, молекулярная основа возникновения пандемических штаммов. Так что запомните, пожалуйста, что у вируса гриппа имеет место такое явление. Мы называем его реассортацией, а возникшие в результате такого явления вирусы – реассортантами.

Что же это за варианты вирусов? Я уже сказал, что вирус гриппа А поражает разные виды млекопитающих и птиц. И вирусы животных и птиц вообще намного разнообразнее, чем вирусы гриппа человека. Описаны 16 разных подтипов гемагглютинина и 9 подтипов нейраминидазы. Подтипы – это подтипы антигенные, иммунологические. То есть если какое-то животное перенесло заболевание, вызванное одним подтипом, оно получает к этому подтипу иммунитет, а вирус другого подтипа может его заразить. К нему иммунитета нет. И вот таких подтипов гемагглютинина 16.

Здесь показано, для каких хозяев они характерны (слайд 6). Вот те, что в скобках, – это редкие случаи заражения. А без скобок – это постоянные, естественные, нормальные их хозяева.

Вот вы видите, что у свиней бывают гемагглютинины Н1 и Н3, у человека Н1, H2 и Н3. У водоплавающих птиц бывают все, только Н13 характерен для чаек, а не для уток и гусей. У лошадей Н3 и Н7. Вот такое разнообразие. И, надо сказать, что разные подтипы гемагглютининов и нейраминидазы встречаются в самых разных сочетаниях. Поскольку гемагглютининов подтипов 16, а нейраминидаз 9, умножим 16?9 и получим 144. На сегодняшний день 114 таких сочетаний известно, такие вирусы выделены.

Нужно сказать, что это не значит, что они все выделяются с одинаковой частотой и одинаково часто встречаются. Есть такие излюбленные сочетания, у разных хозяев разные. Здесь показано (слайд 7), что у человека это Н1N1, Н2N2 и H3N2, у свиньи – H1N1 и H3N2, у птиц самые разные – все 16 подтипов гемагглютинина и все 9 подтипов нейраминидаз. И так далее. Но даже и у птиц, хотя встречаются они все, но не с одинаковой частотой. Например, вирусы подтипа H4N6 встречаются очень часто, и H3N8 – тоже очень часто. А некоторые сочетания встречаются достаточно редко.

Теперь давайте вернемся к пандемиям. Давайте вернемся даже немножко назад. При каждой пандемии происходил антигенный шифт. Появлялся новый подтип гемагглютинина или новый подтип нейраминидазы. Именно, собственно говоря, эти сменяющие друг друга подтипы у человека и послужили основанием для такой нумерации гемагглютининов.

Первый выделенный вирус гриппа человека, тот, что циркулировал с 1918 года по 1957, его гемагглютинин обозначили как H1. С 1957 по 1968 циркулировал вирус H2N2. В 1968 году гемагглютинин опять сменился, а нейраминидаза – нет, получился H3N2. В 1977 вернулся H1N1. Когда новый подтип появляется в циркуляции, предыдущий обычно исчезает, хотя не всегда. В 1977 году вернулся H1N1, а H3N2 не исчез.

Почему происходят эти замены, с чем они связаны? Я вам показал только что все разнообразие разных гемагглютининов вирусов гриппа птиц. Так вот оказалось, что иногда бывает, что гемагглютинин вируса гриппа птиц иммунологически довольно близок к гемагглютинину того или иного вируса человека. Собственно, современная теория происхождения пандемий берет начало с того момента, когда вирус, выделенный от уток на Украине в 1963 году, оказался по своему гемагглютинину чрезвычайно похож (на первых порах только по иммунным реакциям, ничего другого тогда делать не умели) на пандемический вирус 1968 года.

Это было показано в нашем институте профессором Л.Я. Закстельской. Это были первоначальные данные, потом в ход пошли биохимические, молекулярно-биологические методы, пептидное картирование, секвенирование, РНК-гибридизация, и эти методы были применены не только к этим вирусам, но и к сотням разных вирусов, и сейчас картина происхождения пандемических штаммов довольно очевидна, довольно ясна (слайд 8).

У вируса, который вызвал пандемию 1968 года, шесть генов из восьми чрезвычайно похожи на гены тех вирусов гриппа человека, которые циркулировали до этого, вирусов 1967 года. А вот два гена – ген гемагглютинина и один из генов полимеразных белков – были совсем не похожи на гены предшествующих вирусов. То есть, что значит «совсем», конечно, они все вирусы гриппа А. Но они были похожи на гены вирусов гриппа А птиц. А у вируса 1957 года, у него таких генов, которые до этого у вируса гриппа человека не встречались, а у птиц имеются, было три: ген гемагглютинина, ген нейраминидазы и опять ген полимеразного белка.

Отсюда было сделано предположение о том, что эти пандемические вирусы возникают в результате скрещивания вируса гриппа птиц и вируса гриппа человека. При таком скрещивании вирус получает огромные преимущества. Во-первых, у него внутренние гены от вируса гриппа человека, то есть он приспособлен к размножению в человеческой клетке. А внешние белки у него от вируса гриппа птиц, такие, с которыми иммунная система человека до сих пор не сталкивалась. Люди к ним не иммунны. И он распространяется свободно, как пожар, совершенно в неиммунной популяции, и он то и вызывает пандемию.

Это было очень логично. Но нужно было найти какое-то объяснение тому, где может происходить это скрещивание. Вирус гриппа птиц не поражает человека, а вирус гриппа человека не поражает птиц. Должен быть какой-то вид, который хотя бы редко, но может заражаться вирусом того и другого сорта. Такой вид есть. Это свиньи (слайд 9). Свиньи довольно легко заражаются вирусом гриппа человека и некоторые из вирусов гриппа птиц тоже способны заразить свинью.

Надо сказать, что особенно подходящие условия для такого скрещивания существуют в Южном Китае. В Южном Китае есть условия для достаточно тесного контакта между водоплавающими птицами и свиньями, а также и людьми, занятыми в сельском хозяйстве. Но, кроме этих общих соображений, есть и экспериментальные данные.

Были поставлены эксперименты. Были заражены свиньи, одна вирусом гриппа птиц, другая – вирусом гриппа человека. Они были запущены в стадо свиней. В стаде началась вспышка. От заболевших свиней выделяли вирусы, и из этих вирусов многие оказались реассортантами – вирусами, имеющими часть генов от вируса гриппа птиц и часть генов от вируса гриппа человека. По меньшей мере, для пандемии 1968 года это не то чтобы это было строго доказано, но это, действительно, очень вероятное объяснение для возникновения такого вируса.

Для вируса H2N2 это не так убедительно, потому что вообще-то у свиней вирусы H2 не обнаруживаются, они вирусами H2 не болеют. С другой стороны, птичий вирус гриппа H2, конечно, мог в каком-то таком необычном случае заразить свинью, хотя вообще вирусы H2 к этому не очень склонны. А вирус H3 для свиней – это вирус более или менее свой.

Эта концепция, кроме всего прочего, хорошо объясняет, почему нет пандемий, вызванных вирусом гриппа В. Вирус гриппа В не поражает птиц, у него нет подтипов. И вирусу гриппа В человека просто не с кем скрещиваться, чтобы получился пандемический вирус гриппа В. Такой, с которым человек раньше не сталкивался. Он может только дрейфовать, что он и делает, вызывая при этом сезонные вспышки.

Николай Каверин
(фото Н. Четвериковой)

Реассортационная теория очень многое объясняла. В отношении пандемий 1957 и 1968 года она не поколеблена и сегодня. Но с течением времени стали накапливаться данные, которые не вполне хорошо ею объяснялись. В 1977 году разразилась еще одна пандемия, причем ее вызвал вирус гриппа H1N1. Он как выяснилось, не был реассортантом. Это тоже своего рода детективная история. Этот вирус на западе до сих пор называют «русский грипп» – «Russian flu». На самом деле он не русский, он китайский.

История такая. В 1977 году первым сообщением о возникновении эпидемии были сообщения из Хабаровска, там была зафиксирована вспышка. Сейчас мы знаем, что началась эта эпидемия в Южном Китае, проходила по всему Китаю, и когда она пересекла границу, то появились сообщения о заболевании. Китай тогда был еще вполне маоцзедуновский. И оттуда никакая информация не доходила. Поэтому он так до сих пор часто и называется «русским гриппом».

Он оказался по всем своим генам очень близок к хорошо известному штамму, выделенному в 1950 году в США и имевшемуся в большинстве лабораторий мира, вирусу A/Форт Уоррен/50. А когда стали доступны китайские изоляты, самые ранние, оказалось, что они были просто почти полностью такие, как этот американский вирус. Там были точечные изменения, такие, которые просто бывают при пассировании вируса в лаборатории. То есть имеются очень серьезные основания думать, что этот вирус ускользнул из каких-то лабораторных условий.

Возможно, проводились какие-то испытания на добровольцах, испытания вакцины с применением этого вируса для заражения. Это неизвестно. Никаких открытых китайских данных на этот счет нет. Но этот вирус, надо сказать, не только был идентичен вирусу 1950 года, он кроме того по своим свойствам во многих отношениях вел себя как лабораторный штамм. Очень легко его было выделить на куриных эмбрионах при заражении в аллантоисную полость. А обычно это далеко не так просто, приходится прибегать ко всякого рода ухищрениям, заражать сначала в амниотическую полость. А этот штамм вел себя, как лабораторный. Но этот случай не слишком поколебал реассортационную теорию.

А вот дальше, уже в 1990 годы, произошло первое событие, которое показало, что эта теория, даже независимо от таких необычных случаев, как ускользание вируса из лаборатории, объясняет не каждую пандемию.

Дело в том, что удалось восстановить вирус 1918 года. Это был просто триумф современной молекулярной биологии. Эти работы начались в середине 1990-х годов, а окончательно вирус был восстановлен только в 2003. Эту работу выполнила группа американских вирусологов. Сначала они сумели из легких людей, которые умерли в 1918 году и были похоронены в вечной мерзлоте, или из препаратов фиксированных кусочков легкого погибших тогда людей, сначала получить небольшие кусочки вирусной РНК, потом объединить их в целые гены, в РНК-сегменты. Потом получить вирусы-реассортанты, у которых некоторые гены современных вирусов, а другие гены – вируса 1918 года. А потом собрать и целый этот вирус. И даже не один.

Сейчас в руках вирусологов имеется целых три штамма, три варианта вируса 1918 года. Еще до того, как эти вирусы появились как целый вирус, когда стали известны просто нуклеотидные последовательности генов, стало ясно, что этот вирус – это не реассортант типичного вируса гриппа человека с типичным вирусом гриппа птиц. В этом смысле этот вирус не похож на вирусы 1957 и 1968 года. Возможно, конечно, что это реассортант. Если это реассортант, то это, скорее всего, реассортант двух вирусов гриппа птиц, который потом перешел на человека. Возможно, что он перешел на человека через свиней. Дело в том, что свиньи начали болеть гриппом тоже в 1918 году, до этого случая о вспышках гриппа у свиней достоверных данных нет. Таким образом, были получены данные о том, что, возможно, вирусы способны пересекать межвидовой барьер без реассортации с человеческими вирусами гриппа.

Прежде чем мы двинемся дальше, я должен сам задать себе вопрос и постараюсь на него ответить. Он уже, наверное, должен возникнуть и у вас. Почему пандемии не возникают каждый год или почти каждый год? Если подтипов гемагглютинина 16, что, собственно, мешает этим птичьим вирусам то и дело скрещиваться с вирусом гриппа человека, почему у нас нет сегодня пандемии H4, на будущий год – H6, потом – H13 и так далее?

Дело в том, что приспособлены к определенному хозяину, к определенному виду, не только гены внутренних белков вирусов гриппа, но и сами гемагглютинин и нейраминидаза. Дело в том, что при прикреплении вируса к клеточной поверхности он распознает клеточный рецептор, то есть структуру на поверхности клетки, к которой он присоединяется. Для каждого вируса эти рецепторы свои. И для разных вирусов гриппа А они тоже немножко разные.

Вообще, во всех случаях для вируса гриппа А таким рецептором является концевой сахарный остаток олигосахарида на клеточной поверхности. Олигосахариды входят в состав клеточных гликопротеинов. Этот концевой сахар – это N-ацетилнейраминовая кислота, одна из сиаловых кислот. Именно его распознает гемагглютинин своим рецептор-связывающим карманом. Несколько таких остатков гемагглютинин связывает, и вирус прикрепляется к клетке, а потом уже он уже эту клетку инфицирует.

Так вот, этот концевой сахар со следующим сахаром – галактозой – связан в разных клетках по-разному. В разных тканях по-разному и у разных видов по-разному. Иногда он связан с третьим атомом галактозы, а иногда с 6-м. Мы называем это α-2-3 связь и α-2-6 связь.

Скажем, в клетках кишечника птиц, а я вам говорил уже, что грипп у уток – это, в основном, кишечная инфекция, там исключительно α-2-3 связь. А в носоглотке человека резко преобладают клетки, у которых α-2-6 связь. У вирусов гриппа человека такой гемагглютинин, который он любит хватать за N-ацетилнейраминовую кислоту, присоединенную к галактозе α-2-6 связью. А вирусу гриппа птиц нравится α-2-3 связь.

Различие это на самом деле не такое уж большое. Впрочем, у разных подтипов по-разному. Вот скажем у подтипа Н3 известно, что достаточно двух мутаций в гемагглютинине, двух аминокислотных замен по определенным позициям, и пожалуйста: он был только птичий вирус, присоединялся только к птичьим клеткам, а после этих двух мутаций он способен присоединяться и клеткам человека. Распознает α-2-6 связь и связывает такой рецептор.

Есть и другие особенности у разных гемагглютининов. И прежде, чем мы двинемся дальше, я должен вам сказать еще об одной. Гемагглютинин вообще, чтобы стать функциональным белком, чтобы он мог не только хвататься за клетку, но и эффективно осуществлять перенос вирусного генетического материала внутрь клетки, осуществлять слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной, ему для этого нужно претерпеть определенные изменения. Он должен расщепиться на две субъединицы.

Это расщепление осуществляют клеточные протеазы, ферменты. Но разные гемагглютинины в большей или меньшей степени легко проходят это преобразование. Для некоторых гемагглютининов ферменты, которые способны проделать такую операцию, встречаются не очень часто. У них этот расщепляемый участок так запрятан, что не всякий фермент может к нему подобраться.

Такие ферменты есть в клетках дыхательных путей человека, они есть в кишечнике птиц, они есть в клетках хорионаллантоисной оболочки куриного эмбриона, а в большинстве тканей их нет. Но вот некоторые штаммы вирусов Н5 и Н7, те самые, которые вызывают эту самую чуму птиц, у них гемагглютинин такой, что он очень легко расщепляется, и ферменты, которые его расщепляют и делают вирус инфекционным, есть почти в любой ткани. Поэтому этот вирус, скажем у курицы, если он ее заразил, распространяется по всему организму и очень быстро птицу убивает. Эти вирусы Н5 и Н7 вызывают у птиц вот такое страшное заболевание.

Но птицы – это все-таки птицы, а людей эти вирусы вроде бы не заражали. Однако в 1997 году произошло такое событие, которое вызвало некоторый переполох и даже панику. В Гонконге на птицефабрике возникла вспышка, вызванная вирусом Н5N1, довольно типичная чума птиц. Правда, чумой птиц обычно называют болезнь, вызванную вирусом Н7, но Н5 в этом смысле мало чем от него отличается. И вот в Гонконге начали заболевать люди. В течение 1997 года заболело 18 человек, из них 6 умерли. Болезнь была тяжелейшая. Вы понимаете, 6 из 18 – для гриппа это гигантская смертность.

Болезнь протекала не совсем как обычный грипп, очень быстро развивалась пневмония, бывали поражения кишечника. Люди заражались только от птиц. Передача от человека к человеку в 1997 году выявлена не была. Естественно, и от птиц, и от людей выделили вирус. Оказалось, что вирус, выделенный от людей, ничем существенным от вируса гриппа, выделенного от птиц, не отличается. В общем, эти вирусы были более или менее одинаковые. Штаммы, выделенные от разных людей, немножко друг от друга отличались.

Выделенные от более тяжелых случаев немножко отличались от выделенных при более легких случаях, но, в общем, кардинальных отличий не было. В том смысле, что вирусы, выделенные от человека, – это были по всем параметрам довольно типичные вирусы гриппа птиц. Они распознавали α-2-3 связь, у них был расщепляющийся гемагглютинин, и вообще по всей нуклеотидной последовательности генов это были вирусы гриппа птиц. Такие же, как те, что вызвали эту вспышку гриппа у птиц.

Стали смотреть, не было ли раньше таких случаев. В общем, есть три или четыре публикации о заражении человека при вспышке гриппа у птиц, в основном вирусом Н7. Заражение, даже гибель людей. Но это были единичные случаи, исключительно на птицефабриках и при очень большой дозе заражения. А тут вот сразу 18.

Оказалось, что эти вирусы, мало того, что они человека поражают, они еще и убивают мышей. Надо сказать, что мыши – это вообще излюбленный лабораторный объект. Вирусы гриппа человека и вирусы гриппа птиц, как правило, по большей части способны размножаться в легких мышей, но очень ограниченно. Мыши от них не гибнут.

Чтобы обычные вирусы гриппа начали убивать мышей, надо их на мышах пассировать. Заразить мышь, потом растереть легкое, этой суспензией опять заразить мышь, в нос заразить. После нескольких пассажей отбирается вариант, который лучше размножается в легких мышей, и мыши начинают гибнуть.

А вот этот вирус гонконгский без всякой адаптации бил мышей прямо сразу, причем как он их бил? Он их бил даже сильнее, чем высоко адаптированные к мышам вирусы гриппа, известные до этого. Этот вирус в 1997 году удалось уничтожить, удалось истребить массовым забоем птиц в Гонконге. Ну, естественно, он до этого был детально проанализирован, были выделены эти вирусы.

Что еще удалось про него установить? Удалось установить его происхождение. Почему возникла эта вспышка, а раньше таких реассортаций не было? Здесь показано (слайд 10), как получился Н5N1.

Сопоставление его генов с генами вирусов, выделенных несколько раньше, в том же районе показало, что свою нейраминидазу N1 он получил от вируса, очень близкого к вирусу, выделенному от утки-чирка в том же районе, вируса Н6N1. Свой гемагглютинин Н5 он получил от вируса Н5N1, выделенного незадолго до этой вспышки от гуся, а остальные гены он получил от вируса подтипа H9N2, причем это был вирус, выделенный от перепелок.

Где все эти реассортации произошли и в какой последовательности – это неизвестно. Предполагается, что, скорее всего, в перепелках. Перепелки склонны цеплять вирусы от разных водоплавающих птиц. Ну а затем уже в перепелках отбираются вирусы, которые способны вызывать такую тяжелую инфекцию. Потому что чтобы распространяться от перепелки к перепелке и, тем более, от курицы к курице, нужны не те условия, как у водоплавающих птиц, не кишечная инфекция. Нужно, чтобы отделялись чешуйки, чтобы летала зараженная пыль. Преимущества получают высокопатогенные варианты вирусов.

Вирус 1997 года удалось устранить уничтожением кур, но его гены не исчезли. Они продолжали в составе других вирусов в разных сочетаниях циркулировать в этом районе и через 6 лет, в конце 2003 года, они опять собрались в такую комбинацию, которая оказалась патогенной для людей. Снова возник вирус H5N1. Другой, чем вирус 1997 года, но очень на него похожий. Тоже поражающий человека и мышей. Его остановить не удалось. Он распространился в 2004 году по странам Юго-Восточной Азии.

Причем оказалось, что он поражает не только человека и мышей, но еще и кошачьих. Он способен заразить кошку. Было показано в лаборатории, что он передается от кошки к кошке. Более того, в Таиланде заболели тигры, которых кормили куриным мясом, и они стали заражаться один от другого. Погибло, по-моему, 9 или даже 12 тигров в зоопарке в Таиланде. А в 2005 году он распространился более широко.

Один из его вариантов: через Россию, через Западную Сибирь распространился к Каспийскому морю и дальше на Ближний Восток, в Северную Африку и в Европу. Надо сказать, что вообще через Россию пролегают пути перелетных птиц из Юго-Восточной Азии (слайд 11). Один путь ведет через Западный Китай, через Джунгарские ворота, Казахстан, Западную Сибирь. Другой путь, даже можно сказать, два пути, ведут прямо на север из Юго-Восточной Азии через Монголию в Восточную Сибирь и на Дальний Восток.

Начиная с 2005 года и до прошлого года было несколько случаев заноса в Россию вируса H5N1. К счастью, случаев заболевания человека в России не было. А в других странах, куда он дальше распространился, в Азербайджане, в странах Ближнего Востока, в Турции, в Египте – там были случаи заболевания людей, в том числе и смертельные.

Естественно, такая ситуация, когда широко распространился высокопатогенный вирус, способный иногда поражать человека, вызвала большую озабоченность. С тех пор прошло уже 7 лет. Пока что опасения не оправдались. Пандемия, вызванная вирусом H5, не возникла. Сейчас мы более или менее понимаем почему. А тогда мы этого не знали, хотя кое-что было ясно с самого начала.

Вирус гриппа птиц хорошо размножается при температуре 40ºС, а у человека в носоглотке 33ºС. Но это легко преодолимое препятствие. Достаточно было бы такому вирусу скреститься с вирусом гриппа человека, получить от него один или два гена полимеразных белков, и он наверняка приобрел бы способность хорошо размножаться и при относительно низкой температуре. Но оказалось, что гемагглютинину этого вируса оказалось сложно так измениться, чтобы начать прикрепляться к клеткам носоглотки человека.

Почему вообще вирус H5N1 способен поражать человека, если это вирус, который настроен на поверхность клеток птиц? Дело в том, что у человека в носоглотке все-таки есть клетки, хотя их очень мало, в которых имеются рецепторы α-2-3 типа, близкого к птичьему. И при большой дозе заражения птичий вирус может эти клетки заразить. А в бронхах и в легких таких клеток просто много. То есть если вирусу удалось заразить носоглотку, то дальше он легко вызовет пневмонию. Но для этого все-таки нужна большая доза, и не всякий вирус гриппа птиц способен это осуществить.

Очень выигрышным моментом является высокая расщепляемость гемагглютинина, то есть высокая патогенность этого вируса. Ну и, наконец, хоть вирус и способен заразить некоторые клетки, но он не может передаваться от человека к человеку. Потому что когда заражены только немногие клетки в носоглотке, человек не чихает, а главный путь распространения гриппа – это чихание.

Николай Каверин
(фото Н. Четвериковой)

При кашле образуются крупные капли, и люди заражаются только при близком, длительном и интенсивном контакте. А при чихании образуется мелкодисперсный аэрозоль – это главный путь передачи вируса гриппа. Когда человек заражался вирусом H5N1, он обычно погибал, не чихая, и никого не заражал. Или выздоравливал, тоже не чихая, и никого не заражал.

Хотя все-таки были два или три случая, в которых можно с большой достоверностью предполагать передачу от человека к человеку. Но это были случаи длительного контакта. Заболел, скажем, ребенок, а затем через какое-то время, соответствующее инкубационному периоду, заболела и мать. Но это отдельные и очень редкие случаи. В общем, удавалось пресекать дальнейшее распространение этого вируса.

Это очень важно, потому что, если бы это не было сделано, если бы на эти случаи не обращали внимание, если бы не прибегали к жестким карантинным мерам, то, конечно, вирус при таком тесном контакте за счет кашля передался бы не один раз, а три, четыре, пять, шесть. И, в конце концов, конечно, отобрался бы вариант, способный размножаться в основной массе клеток носоглотки человека, он широко распространился бы, и пошла бы пандемия. Но этого не случилось.

Есть один момент, который, видимо, работает в нашу пользу и препятствует вирусу H5N1 вызвать пандемию. У вируса Н3, как я вам сказал, достаточно двух мутаций, чтобы он приобрел возможность заражать клетки человека. А у вируса H5 вообще-то тоже достаточно двух аминокислотных замен, но одна из этих замен по причинам, связанным со способом кодирования белка нуклеотидами, – очень редкое событие. Там такой триплет, такой кодон, что обязательно нужно, чтобы прошли две нуклеотидные замены в соседних позициях. Вероятность этого очень мала, но такая вероятность, тем не менее, есть, и ослаблять бдительность все-таки нельзя.

Теперь несколько слов о прошлогодних событиях, и на этом, я думаю, мы исторический обзор пандемий закончим. В апреле 2009 года случилась вспышка гриппа в Мексике, потом вирус стал быстро распространяться. Этой эпидемии Всемирная Организация Здравоохранения довольно быстро присвоила звание пандемии. И оказалось, что это вирус подтипа H1N1.

Эта ситуация совершенно необычная, потому что во всех предыдущих пандемиях новый вирус – он был действительно новый, его долго не было. Даже вирус 1977 года, он в 1957 году исчез и снова появился в 1977. То есть люди моложе 20 лет были к нему высоко восприимчивы, они никогда с ним не сталкивались. Вирус Н3 исчез в 1918 году, а снова появился в 1968 году, то есть через 50 лет. То есть был большой контингент неиммунных людей.

А H1N1, он ведь все время циркулировал после 1977 года. Не было такого периода, когда он не циркулировал бы. Он циркулировал после 1977 года беспрерывно, он не исчезал никуда. И, тем не менее, вирус этого подтипа сумел в прошлом году вызвать вот такую мощную эпидемию, которой даже присвоили звание пандемии. Закономерно ее называть пандемией или нет, мы еще чуть позже говорим. Но, во всяком случае, важно, что это произошло.

Почему это произошло? Этот новый вирус называют «свиным», хотя если он распространяется у людей, так он уже человеческий, а свиной только по происхождению. Действительно, он по происхождению свиной. Показано, что он возник в результате скрещивания американского вируса гриппа свиней с евроазиатским вирусом гриппа свиней подтипа H1N1 (слайд 12).

Этот евроазиатский вирус не происходит от того свиного вируса, который когда-то выделил Ричард Шоуп в 1930 году. Этот вирус относительно новый. Он у свиней появился от птиц в 1979 году. А вот американский вирус как раз происходит от того старого классического вируса гриппа свиней.

Правда, он тоже не совсем прежний. Гемагглютинин его происходит от того вируса, а некоторые гены у него заменились уже в 1990-е годы. Он получил некоторые гены от вируса гриппа человека, другие – от вируса гриппа птиц. Его называют тройным реассортантом. И поэтому вы можете встретиться с утверждением, что новый этот вирус 2009-ого года произошел от скрещивания вируса гриппа свиней с вирусом гриппа человека и птиц.

Но это не совсем так, потому что сам-то он произошел от скрещивания двух вирусов гриппа свиней. Эти гены вирусов гриппа птиц и вирусов гриппа человека попали к свиньям в году примерно 1995. То есть они уже несколько лет циркулировали в свиньях, и они к свиньям уже вполне приспособились. При этом скрещивании новый вирус получил два гена, ген нейраминидазы и ген М, от евроазиатского вируса гриппа свиней птичьего происхождения, а остальные гены – от американского тройного реассортанта.

Как это получилось? Это неизвестно. Но, чтобы это могло произойти, по меньшей мере, должны были быть нарушены карантинные правила транспортировки живых свиней. Я уж не знаю, в ходе ли торговли свиньями или при выведении новых пород свиней. В общем, случилось такое столкновение больных американских свиней и больных европейских свиней.

Были большие дискуссии – называть ли эту эпидемию пандемией. Вы знаете, пандемией эпидемиологи называют любую эпидемию, которая охватывает весь земной шар. Когда люди слышат слово «пандемия», то им видятся какие-то ужасы, какая-то массовая гибель, улицы завалены трупами, как при чуме в Средние века.

Вообще-то пандемией называется любая эпидемическая вспышка, которая наблюдается не в одной стране или в одном районе мира, а в большинстве стран. А эта вспышка обошла около 200 стран, так что в этом плане ее вполне можно назвать пандемией. Надо сказать, что заболеваемость была не такой низкой, как можно было бы подумать.

Дело в том, что в наше время для того чтобы идентифицировать, какой вирус вызвал заболевание, в частности, этот свиной или другой, применяются современные методы. Применяется полимеразная цепная реакция, и подтверждение диагноза делается на основании полимеразной цепной реакции. Реакция эта дорогая, прибор дорогой, ставится она далеко не всюду и довольно редко. И поэтому когда оглашалось, что подтвержденных случаев гибели было при этой пандемии немного, надо иметь в виду, что речь шла не вообще о количестве погибших от этого вируса, а только о тех случаях, когда диагноз был подтвержден полимеразной цепной реакцией.

Реальное число погибших многократно выше. Однако все же количество заболевших и количество смертей было ниже, чем при пандемиях 1957 и 1968 года. Это связано с тем, что, как я уже сказал, вирус H1N1, хотя и отличный от «свиного», циркулировал в предшествующие годы, и некоторый уровень иммунитета у населения был.

Чего нам ждать в будущем? В принципе, вирус с любым подтипом гемагглютинина, отсутствующим у тех вирусов, которые циркулируют в человеческой популяции, может, в принципе, вызвать пандемию. Но на самом деле все-таки за некоторыми подтипами нужно следить более внимательно.

Про Н2 мы знаем, что он вызвал пандемию в 1957 году, то есть он на это способен. Естественно, он кандидат на то, чтобы быть пандемическим вирусом. Раз возможна такая ситуация, как с вирусом H1N1 в прошлом году, то так же может поступить H3N2, он у свиней тоже есть. Возможна и такая пандемия.

Очень внимательно нужно следить за вирусами Н5 и Н7. Н5 пока пандемию, слава Богу, не вызвал, и ему это сделать трудно. Но зато, если он ее вызовет, то это действительно будет пандемия с высокой смертностью, поэтому, конечно, выпускать его из виду нельзя. Есть и другие подтипы. Скажем, Н9 – это, вообще-то, вирус гриппа птиц, но он склонен переходить на свиней. Его много раз выделяли от свиней. Значит, имеются некоторые подтипы, за которыми надо особенно внимательно следить.

Конечно, во всех странах есть план противопандемических мероприятий. Предполагается, что можно быстро сделать вакцину. Как показывает прошлый год, это не так просто. Хоть сколько-нибудь эффективную вакцинацию удалось провести только в США и в Канаде, а в остальных странах с этим запоздали. Сохранится ли этот вирус прошлого года в циркуляции, вытеснит ли он прошлый H1N1 – это мы в этом сезоне узнаем.

Но вот что важно. Конечно, население интересуется, в основном, будущим... Нас, вирусологов, очень интересует и прошлое. Я вам рассказал эту удивительную историю, настоящий триумф современной науки – восстановление вируса 1918 года. Но ведь это только 1918 год! А я вам показывал таблицу пандемий прошлых лет. В те годы тоже случались заболевания в тех странах, в которых есть области, покрытые вечной мерзлотой. И здесь простора для таких работ очень много.

Было бы очень интересно выяснить, какой вирус вызвал пандемию 1889 года. Мы знаем что это, по всей видимости Н2, а другие гены какие у него были? И тем более интересно, конечно, было бы выяснить, какие вирусы вызвали пандемии прошлых лет, в XVIII – XIX вв. С более ранними вряд ли что-то удастся, по крайней мере, на нынешнем этапе, а это реальная задача. Это совершенно реально сделать, нужно международное сотрудничество, несколько экспедиций и более или менее приличное финансирование. Намного меньшее, чем для таких областей науки, как экспериментальная физика или космические исследования. Спасибо.

Обсуждение лекции

Николай Каверин
(фото Н. Четвериковой)

Борис Долгин: Спасибо большое, Николай Вениаминович. Можно ли представить себе ситуацию в сколь угодно далеком будущем, когда человек сможет в достаточной степени воздействовать на эволюцию вирусов – так, чтобы не просто быстро появлялись инструменты борьбы с пандемиями, но чтобы не было исходных заболеваний?

Николай Каверин: Вопрос понятен. Я думаю, что нужно воздействовать на эволюцию вирусов в сторону прекращения этой эволюции. Пока что мы в основном воздействуем на эволюцию вируса неблагоприятным для нас образом. Например, я вам говорил о дрейфе. Он бывает только у человека. А для вируса H5N1 оказалось, что нечто очень похожее на дрейф наблюдалось в последние годы в Китае, и это вызвано массовой вакцинацией кур, которая там проводится. Они делаются иммунными, и получается ситуация, которая у людей случается после обычной вспышки. А тут у птиц вспышка этого не дает, а вакцинация создает такие условия.

Что касается возможности вообще искоренить какой-то вирус полностью, пока что это удалось сделать в отношении вируса оспы вакцинацией. Вообще говоря, такая задача для строго антропонозных инфекций может ставиться. Для вирусов, у которых есть какой-то природный резервуар, это, конечно, гораздо труднее. Для оспы это удалось. Для вируса полиомиелита такая задача поставлена. Многого удалось добиться с помощью вакцинации. Живой вакциной удалось в большинстве стран мира искоренить полиомиелит. Правда, пока не поддаются некоторые страны Африки и некоторые районы Индии. Живой вакцине в Индии, видимо, препятствует то, что там распространен какой-то близкий вирус того же семейства, который мешает вакцинному вирусу заражать кишечник людей, которых вакцинируют. Это называется интерференцией вирусов, когда один вирус мешает другому. А в Африке, к сожалению, среди населения в Нигерии возникло убеждение, что этой вакцинацией хотят нанести местному населению какой-то вред. И там с трудом удается людей убедить принимать эту вакцину. Тем не менее, перспективы искоренения полиомиелита неплохие.

У вируса гриппа А природный резервуар имеется, и полностью его искоренить достаточно сложно. Для вируса гриппа С это, может быть, и реальная задача, но для вируса гриппа С нет большого смысле ее ставить. Он пока большого вреда никому не приносит. Для вируса гриппа В, в принципе, вероятно, этого добиться можно.

Борис Долгин: Спасибо большое. Я бы, единственное, призвал авторов следующих вопросов разделять научную проблематику и немного отставить в сторону вопросы политического использования в те или иные моменты в тех или иных странах проблем гриппа. Например, вряд ли есть смысл спрашивать Николая Вениаминовича о том, почему именно Юлия Тимошенко использовала этот фактор и так далее.

Александр Воробьев: Я работал на скорой помощи 35 лет и отвечаю за ООК – это Операционная отборочная комиссия водителей и всех медиков, которые работают на скорой: врачей, фельдшеров, и самая главная наша сейчас задача стоит, как справиться с этим сегодня. Потому что после лета это будет, мы чувствуем, что это уже идет, это очень сильная вещь. И вот один-единственный вопрос. Супрамолекулярная теория входит в то, о чем вы рассказывали?

Николай Каверин: А что вы имеете в виду под супрамолекулярной теорией?

Александр Воробьев: Я имею в виду от неживой природы к живой.

Николай Каверин: Это очень общий вопрос. Все, что я вам рассказывал, – это супрамолекулярная теория.

Андрей Летаров, Институт Микробиологии РАН: Николай Вениаминович, у меня вот какой вопрос. Вы начали с того тезиса, что появление очередных пандемий гриппа связано с тем, что появляются некие штаммы, к которым нет иммунной популяции. Но из вашего рассказа не совсем понятно, как же это получается. Если я правильно понял, в случае иммунитета к гриппу ведущую роль играет выработка нейтрализующих вирус антител, допустим, против зараженных клеток или какие-то другие механизмы. Соответственно, теоретически, казалось бы, достаточно было бы иметь антитела против гемагглютинина, чтобы блокировать инфекцию данного организма. При этом не очень понятно, почему имеет значение такое высокое разнообразие этих вирусов, ибо иммунологических типов антигенов к гемагглютинину у человека 4, в общем.

Николай Каверин: У человека меньше даже – 3.

Андрей Летаров: Н5 недавно.

Николай Каверин: Н5 все-таки не у человека, он скорее у птиц. У человека Н1, Н2 и Н3.

Андрей Летаров: То есть, казалось бы, достаточно получить вакцину, можно даже убитую, с тремя вариантами этого антигена, чтобы получить некую полную иммунизацию против всех реальных вариантов вируса.

Николай Каверин: Но, к сожалению, это не так. Я ведь рассказывал про антигенный дрейф. Он в том и состоит, что вирус ускользает от действия антител, и таким образом вакцинация оказывается неэффективной. К сожалению, в отличие от кори или паротита, мы при гриппе всегда прививаем вчерашним вирусом, а болеем потом завтрашним. Они друг от друга сильно отличаются. В завтрашнем вирусе прошли уже одна или две мутации тех зон гемагглютинина, которые реагируют с антителами, и ему уже на эти антитела наплевать. Они его не нейтрализуют. Поэтому не получается так легко предотвратить новую инфекцию.

Правда, не нужно думать, что вакцинироваться совсем не имеет смысла. Определенное снижение заболеваемости есть, потому что некоторый перекрест сохраняется. Какой-то участок гемагглютинина делается к антителам нечувствительным, а другой может оставаться еще чувствительным. То есть какая-то часть антител перестает вирус нейтрализовать, а другие еще нейтрализуют. То есть преимущество такого мутанта не абсолютное, поэтому снижение заболеваемости в 2-3 раза при вакцинации происходит.

Происходит снижение смертности, особенно у людей преклонного возраста и у детей. Я не специалист по вакцинации, это не вполне моя область. Я все-таки специалист по молекулярной генетике вирусов. Но, насколько я знаю, она все-таки полезна. Но, тем не менее, такой полной, надежной защиты она не дает, в связи с высокой изменчивостью вируса гриппа, и в особенности гемагглютинина.

Борис Долгин: Удовлетворяет ли ответ, Андрей?

Андрей Летаров: Ответ в целом очень удовлетворяет, но тогда непонятен такой инфазис на ресортинг этих сегментов. Реальную реассортацию. Получается, что все равно ведущую роль в появлении новых высоковероятных штаммов играет мутационный дрейф?

Николай Каверин: Я вам сказал, что это дрейф приводит к тому, что вакцинация не дает такого полного эффекта. Вирус при этом никуда не исчезает. После реассортации появляется такой гемагглютинин, к которому у людей определенного возраста антител нет совсем. А антитела против одного подтипа не нейтрализуют вирус гемагглютинина другого подтипа. И, конечно, в этих случаях никакая вакцинация и прошлые заболевания вообще не работают.

Лев Московкин: Я постараюсь избежать политических вопросов. Хотя сейчас любой вопрос политический. У скорой помощи, насколько я знаю, была инструкция, они правда в этом не признавались, не помогать при вызовах на грипп?

Борис Долгин: Простите: не помогать при вызовах?

Лев Московкин: Да, разворачиваться и уезжать обратно.

Борис Долгин: Откуда такая странная информация?

Лев Московкин: Они, естественно, в этом не признавались. Но было очень много скандалов в связи с осенней эпидемией 2009 года. И я не ослышался, что всего 400 тыс. заболевших было?

Николай Каверин: Вы ослышались. Я вам сказал, только в США было 60 млн. заболевших.

Лев Московкин: А, ну тогда всё встает на свои места.

Николай Каверин: А 400 тыс. было не заболевших, а тех, у кого диагноз свиного гриппа подтвержден очень дорогой и редкой полимеразной цепной реакцией.

Лев Московкин: Ну, вопрос о том, что она дорогая, пусть останется открытым.

Николай Каверин: Вы знаете, ничего открытого тут нет. Реактивы для нее сейчас, конечно, выпускают, и не такие уж дорогие, а сам аппарат, этот программированный термостат, есть далеко не всюду.

Лев Московкин: Хорошо. Вопроса два: отчего на самом деле умирают в итоге гриппа? То есть что это легочная чума, при которой вентиляция легких была губительна. И бесконтрольное применение интерферонов вплоть до профилактики, не подстегивает ли оно эволюцию вируса гриппа, как в прошлом антибиотики – пластидную эволюцию бактерий?

Николай Каверин: Здесь несколько вопросов.

Лев Московкин: Я просто хочу обратить внимание, что у нас возможно с 1970-го, я не помню, с какого года, у нас в листах нетрудоспособности не указывается диагноз, только симптоматика: только ОРВИ или ОРЗ. И чем на самом деле люди болеют, я с вами согласен, большой вопрос. Спасибо.

Николай Каверин: Чем люди болеют? Там, где проверяли эту заболеваемость, та вспышка, которая была у нас в ноябре и декабре, люди болели этим самым свиным гриппом. Именно им они и болели.

Борис Долгин: И анализ вряд ли ведется по листам нетрудоспособности. Думаю, статистика собирается как-то иначе.

Николай Каверин: Ну, тут было несколько вопросов. Тут даже что-то говорилось про легочную чуму. Легочная чума – это совсем другое заболевание, оно к гриппу не имеет никакого отношения. Это бактериальная инфекция. К гриппу не имеет никакого отношения.

Теперь – почему от гриппа погибают? Погибают чаще всего от пневмонии. Пневмонии бывает двух сортов: это первичная вирусная пневмония, при «испанке», в 1918 году – это как раз была самая характерная причина смерти. И вторичная бактериальная пневмония, которая развивается в связи с общим снижением иммунитета под влиянием гриппозной инфекции. Бактериальная пневмония вызывается пневмококками, и против нее действуют антибиотики.

А вот вирусная пневмония, конечно, страшнее, она и вообще в принципе страшнее. Это обычно тяжелая геморрагическая пневмония. И при «испанке» и, по всей видимости, не могу точно сказать, в какой мере, но в значительной степени и в прошлом году, причиной смерти была именно такая пневмония. Во всяком случае, среди тех вирусов, которые выделяли при этой вспышке, были и такие, которые должны поражать легочную ткань достаточно эффективно. А какой-то еще был вопрос?

Борис Долгин: Был вопрос об интерфероне.

Николай Каверин: Вы знаете, интерферон при гриппе не так уж сильно применяют, и, на мой взгляд, я не клиницист, но на мой взгляд, применять интерферон при гриппе, чтобы он дал какой-то результат… Вообще интерферон…

Лев Московкин: Вопрос не в этом. Сейчас его очень много применяют, в большом количестве. Во многих препаратах содержится интерферон.

Борис Долгин: Хорошо, в чем вопрос?

Лев Московкин: Часто призывают его применять профилактически, что недопустимо. Вопрос в том, не подстегивает ли эволюцию вирусов гриппа бесконтрольное массовое применение интерферона?

Николай Каверин: Так вот я начал отвечать… Выслушайте меня, пожалуйста. Интерферон, если капать его в нос, он не действует на грипп никак. Ни в ту сторону, ни в другую. Потому что чтобы интерферон вообще оказал какое-то действие, он должен непрерывно действовать на клетку, по меньшей мере, 4 часа. Это экспериментальный факт. Вот если вы можете впускать каплю непрерывно 4 часа или дышать аэрозолем с интерфероном, тогда какое-то действие будет, такое или сякое, а так это святая вода. Другое дело интерфероногены. Интерфероногены, то есть стимуляторы интерферона – конечно, многие иммуномодулирующие средства обладают этим эффектом. Сколь оно безразлично, это вопрос открытый. Об этом ведутся дискуссии среди иммунологов. Я вам в этом вопросе свою точку зрения навязывать не могу.

Студентка 1 курса: Я хотела спросить по поводу восстановления вирусной РНК, которое было осуществлено в 2003 году. Вы говорили о том, что собираетесь восстанавливать также вирусы 1847, 50-го и ранее годов. А каким образом вы это будет делать? У вас тоже есть кусочки легких или что-то т.п.?

Николай Каверин: Я не понял, скажите, что – еще раз, какой вирус?

Борис Долгин: Вы говорили о более ранних вирусах. Как это технологически сделать?

Николай Каверин: Да, о более ранних вирусах, 1800-х годов и прочих. Как это технологически сделать? Искать те места, где люди были похоронены в вечной мерзлоте во время этих пандемий. Я думаю, такие места найти можно. Для 1889 года, думаю, их можно найти даже на Аляске. А для более ранних пандемий – в России, больше нигде.

Анастасия: Поскольку геном вируса сегментирован, перед ним стоит сложная задача все эти 8 витков как-то собрать в себя. Возможны ли какие-то жизнеспособные мутации, связанные с тем, что он собрал, например, только 7 или 9. То есть мутации связанные с тем, что он собрал не 8 кусков РНК, как положено, а 7?

Николай Каверин: То есть может ли получиться вирус, у которого не 8, а 7 кусков, например. Если у него не будет хватать какого-то гена, то он будет нежизнеспособен. Так что такой вирус размножаться не будет. Вообще, вопрос об этой сборке долгое время был камнем преткновения для вирусологов. Долго шли споры о том, является ли эта сборка упорядоченной, то есть получается ли целенаправленно по одной копии каждого гена на вирусную частицу, или она случайная, и их может получиться три копии одного, две копии другого и ни одной третьего, и такой вирус будет не способен вызвать инфекцию. А в другой частице будет, например, две копии одного и по одной каждого. То есть случайно получается какое-то количество инфекционных вирусов.

В 2002 году удалось показать, что имеется, действительно, распознавание сегментов при сборке. В этом распознавании участвуют концевые кодирующие участки всех восьми генов, и действительно происходит подбор, при котором в вирусную частицу включается по одной копии каждого гена.

Вопрос из зала: Николай Вениаминович, скажите, пожалуйста, вот вы говорили, что удалось воспроизвести вирус 1918 года. Каковы его свойства? Он таки действительно обладает такой высокой степенью вирулентности?

Николай Каверин: Спасибо, очень хороший вопрос. Он тоже, как H5N1, бьет мышей без всякой адаптации. Он у хорьков вызывает тяжелую картину. Более тяжелую, чем обычные сезонные вирусы. На людях, конечно, опыты не ставились. Но он ведет себя так, как можно ожидать от высокопатогенного вируса.

Вопрос из зала: А с протеолизом там что?

Николай Каверин: А с протеолизом там очень интересная ситуация. Гемагглютинин там, казалось бы, такой, что он не должен сильно расщепляться, но вообще-то уже раньше было показано, что нейраминидаза некоторых, особенно ранних вирусов гриппа способна связывать плазминоген. Он затаскивается в эндосому вместе с вирусом, а там превращается в плазмин и разрезает гемагглютинин. Не при созревании, как это обычно бывает у вируса H5 или Н7, а на входе. И, по всей видимости, что-то в этом роде происходит и у вируса 1918 года.

Для другого варианта, который был адаптирован к росту в мозге мышей, показано, что это делает определенный участок нейраминидазы, N-конец. А каким образом это делает нейраминидаза этого вируса 1918 года – это пока неизвестно. Но что-то в этом роде она делает. То есть расщепление гемагглютинина происходит более эффективно, чем у современных вирусов гриппа человека, но не за счет того, что гемагглютинин такой вот легко расщепляемый, а за счет того, что нейраминидаза связывает и переносит вместе с вирусом фермент, который это расщепление производит.

Павел Юмков: У меня вопрос следующий. Постоянно происходит гонка между вирусом и химиками, которые синтезируют какие-то антибиотики. И насколько вообще возможно, я просто слышал информацию о том, что не так уж большой запас возможных антибиотиков против новых штаммов, и что возникнет суперинфекция?

Николай Каверин: Насколько я понимаю, это вопрос о химиотерапии гриппа, о химиотерапевтических средствах против вируса гриппа?

Павел Юмков: Да.

Николай Каверин: Антибиотиками их называть неправильно, антибиотики – это антибактериальные препараты. Первоначально вообще антибиотиками назывались те вещества, которые выделяются одними микроорганизмами, скажем, плесневыми грибками, и поражают другие, например, бактерий. А надо сказать, что с химиотерапией вирусных инфекций дело обстоит много хуже, чем с химиотерапией бактериальных. Подобрать такую Эрлиховскую волшебную пулю, которая уничтожает бактерию и не трогает клетку человека, не то чтобы легкая задача, но все-таки решаемая. А вот подобрать такое вещество, которое бы действовало на размножающийся в клетке вирус, а клеточные механизмы бы не затрагивало, это достаточно сложно.

Для вируса гриппа есть еще дополнительная сложность, но все-таки эта задача решается. Против вируса иммунодефицита сейчас имеется около двух десятков средств. Они, правда, не вылечивают полностью, но они очень сильно затормаживают инфекцию, и люди могут годами жить и не умирать. А для вирусов гриппа труднее найти такие препараты. Потому что чем тяжелее инфекция, тем большую токсичность можно допустить для препарата.

Грубо говоря, если вирус убивает человека в 60% случаев (есть такие геморрагические африканские лихорадки), так лекарство, от которого 1 из 100 умирает, можно и даже нужно применять. Пусть лучше умрет 1, чем 60. А если это грипп, то лекарство, от которого умирает 1 из 100, применять нельзя, потому что от обычного гриппа 1 из 100 не умирает.

Есть такой препарат – рибавирин. Он применяется при гепатите С. Он на вирус гриппа действует. Применяется он еще при бронхиолитах у детей, вызванных так называемым респираторно-синцитиальным вирусом. Там смертность высокая, около 10%. На вирус гриппа он действует, но не разрешен. Потому что слишком токсичный для гриппа. Так что тут большие сложности. Но, тем не менее, кое-что есть против вируса гриппа.

Я могу вам назвать, какие классы препаратов применяются. Есть препараты, действующие на белок M2, – это ремантадин и амантадин. К сожалению, новый вирус к ним полностью устойчив, этот вот свиной. Есть ингибиторы нейраминидазы. К ним вирусы гриппа, кроме отдельных вариантов, чувствительны, но эти препараты имеют большие недостатки. Они очень дороги, их трудно много произвести. Некоторые из них дают побочные эффекты. В общем, хороших средств пока что нет.

Павел Юмков: Я еще хотел уточнить, насколько вероятно возникновение супервируса, такое понятие иногда появляется?

Борис Долгин: А что вы имеете в виду?

Павел Юмков: Который будет устойчив ко всем лекарствам

Николай Каверин: Вы знаете, вирусы очень многие уже устойчивы к ремантадину и к лекарствам амантадинового типа. А некоторые устойчивы уже и к ним, и к ингибиторам нейраминидазы. А что значит – ко всем? Это когда речь идет о бактериях, где десятки антибиотиков, там действительно есть такое явление, как множественная устойчивость, когда бактерия оказывается устойчивой к очень многим антибиотикам. Например, туберкулезная палочка. Просто она не пропускает их в себя. А тут если мы говорим всего о двух типах препаратов, ну, о четырех, сколько угодно есть вариантов вирусов гриппа, которые устойчивы к обоим этим классам веществ, ко всем известным сейчас препаратам. Это не супервирус, это просто вирус, против которого у нас пока нет химиотерапевтических средств.

Павел Юмков: Спасибо. Второй вопрос как раз касается вируса иммунодефицита, именно приобретенного иммунодефицита. Я совсем недавно услышал, о том, что проблема состоит в том, что сам вирус еще не выделен, а его определяют только по антителам?

Николай Каверин: Вирус давно выделен. Вирус выделен еще в начале 1980-х годов. Хорошо известен, детально изучен. Мало есть вирусов, которые так основательно изучены, как вирус иммунодефицита человека.

Константин Иванович: У меня практический вопрос, говорят, что когда спрашивали академика Гамалея, его рекомендации, как бороться с гриппом, он говорил, что надо промывать носоглотку мыльной водой, и это вроде способствует. Ваше к этому отношение? И второй момент – это закаливание. Говорят, что те, кто плавают в холодной воде круглогодично, не болеют гриппом. Насколько это правильно?

Николай Каверин: Закаливание, конечно, полезно при любых заболеваниях респираторного тракта. Закаливание, вообще говоря, полезно. Но надежной гарантией оно, конечно, не является. При пандемии закаливание вряд ли будет надежной гарантией. Хотя известны случаи, когда люди действительно и при пандемии не болеют гриппом.

А что касается промывания носоглотки, это такой способ, конечно, в качестве, что ли экстренной профилактики, если кто-то в семье заболел, то тогда, наверное, полезно, некоторые пропускают через нос соленую воду, какие-то другие растворы. Это может быть действительно полезно. А для лечения вряд ли это все-таки может быть серьезным средством. Вообще это не моя область. Правда, я врач по образованию, но я могу вам сказать, что в моей лаборатории – я единственный врач, у меня одни физики и биологи.

У меня письменный вопрос. Можно, я на него отвечу? Вопрос такой: «Мне 32 года, раньше я делала прививки от гриппа, но потом заметила, что если сделаю прививку от гриппа, то болею гриппом весь год, и очень тяжело. То есть прививка дает обратный эффект, и не только для меня. Я обсуждала эту тему со многими людьми и поняла, что я не одна такая. Объясните мне, пожалуйста, почему то, что должно действовать во благо, прививка, действует во вред? И вообще, всем ли можно делать прививки и когда? Может, их нужно делать в определенное время года?»

Во-первых, «болею гриппом весь год» – это вы болеете не гриппом. Гриппом люди не болеют весь год. Грипп все-таки продолжается несколько дней. Многие люди делают прививки, мои дети и внуки – все делают прививки каждый год и вроде бы от этого не болеют. Тут еще надо разобраться, какие вы применяете препараты. В некоторых вакцинах есть иммуномодуляторы, которые на разных людей действуют по-разному. В основной массе людей они иммунитет подхлестывают, а у кого-то могут действовать неблагоприятно. Так что надо, может быть, разобраться, подобрать вакцину.

Теперь насчет того, что в определенное время года – да, конечно. Желательно вакцинироваться за какое-то время, месяца за два до вспышки. Но когда будет вспышка, точно неизвестно. Лучше, конечно, вакцинироваться где-то летом или в начале осени.

Гигорий Чудновский: У меня два вопроса. Один к ранее сказанному, когда можно противодействовать своими средствами заболеванию гриппом. Это вот, допустим, закаливание. Есть ли еще какие-либо способы? Если, допустим, в монастырь уйти и тем самым уменьшить количество контактов, сокращение контактов, как рекомендуют во время подобных заболеваний, меньше общайтесь, надевайте какие-то маски. Как вы к этому отнесетесь оценочно, насколько это эффективно? Второй вопрос – о международном сотрудничестве. Вы упомянули, что реконструкция тех заболеваний пандемий в вечномерзлотных условиях требует больших денег и международного сотрудничества. А сегодня какие есть эффективные направления?

Николай Каверин: Спасибо. Охотно вам отвечу на оба вопроса. Первый был вопрос про монастырь. Я не знаю, это должен быть какой-то уж очень сильно изолированный монастырь, потому что все-таки полной изоляции добиться трудно, Я не знаю как насчет монастыря, но, может быть, одиночное заключение в камеру, полная изоляция, может дать результат.

Борис Долгин: Нужно подумать о продуктах, о воде, которая будет поступать извне.

Николай Каверин: Да, если всё это предусмотреть, наверное, тогда возможно. Действительно, известны случаи, когда при каких-то лабораторных заражениях очень опасными инфекциями людей помещают в карантин, и удается таким образом добиться того, что не начинается распространение этого заболевания. Но применять это в массовом порядке, конечно, невозможно. Но для нераспространения довольно эффективна маска. Японцы применяют маски.

И у меня даже есть личный опыт насчет маски. В 1957 году была пандемия. Я был тогда аспирантом, нас всех мобилизовали и отправили в больницу, в нашу клинику институтскую, и мы там 3 месяца работали палатными врачами. Мы были строго проинструктированы носить маску. Мы всегда ходили только в масках. Потом пандемия пошла на убыль, и нас отпустили обратно в наши лаборатории. И я, на радостях сняв маску, прошел по коридору и через 2 дня заболел.

Борис Долгин: И вторая часть была о международном сотрудничестве.

Николай Каверин: Да, о международном сотрудничестве. Конечно, международное сотрудничество очень важно, очень плодотворно. Наша лаборатория уже 17 лет очень эффективно сотрудничает с лабораторией в детской клинике St. Jude в Мемфисе, штат Теннесси. Это очень эффективное сотрудничество. Есть другие лаборатории нашего института, они тоже сотрудничают с зарубежными лабораториями. Да, конечно, это очень важно, очень эффективно, и чем больше этого будет, тем лучше.

Григорий Чудновский: На какие средства это осуществляется?

Борис Долгин: Как устроено финансирование международного сотрудничества?

Николай Каверин: Зависит от того, какого типа эти совместные исследования. Мы два раза участвовали в совместных международных грантах. Есть такие фонды, которые предоставляют такие международные гранты, нацеленные на сотрудничество между ученными стран СНГ и западных стран. Есть иногда возможность посылать в качестве докторального стипендиата нашего сотрудника туда на год или два. С тем, чтобы он потом вернулся сюда. Он обычно выполняет там какую-то работу, которая согласована между руководителями лабораторий, западной и нашей. А в некоторых случаях для сотрудничества даже и финансирования особенно не нужно.

Бывает, что задумывается какая-то работа, часть которой можно провести в рамках обычной текущей работы здесь и в рамках обычной работы там, а из совместного обсуждения данных возникает какая-то интересная статья.

Григорий Чудновский: Используются ли частные средства?

Николай Каверин: Частные средства? Да, используются. Как раз та лаборатория, с которой мы сотрудничаем – лаборатория в составе научного отдела детской клиники St. Jude в г. Мемфис, – это клиника не частная и не государственная, это благотворительное учреждение. Она когда-то была создана на деньги комического актера Денни Томаса, но он давно уже умер. Там стоит его статуя. Это очень богатая клиника. В США просто принято: миллионы людей отчисляют небольшую какую-то часть, процент от своей зарплаты, и она идет в эту клинику. Есть специальный благотворительный комитет, который эти пожертвования собирает.

Дмитрий Сиванов, студент 3 курса первого медицинского: Вы, к сожалению, не упомянули о строении гриппов В и С, их генома. Вопрос такой – возможно ли скрещивание в человеке, поскольку это человеческая инфекция, геномов вирусов А, В и С?

Николай Каверин: Нет, вирус гриппа А с вирусом гриппа В не то что в человеке, а даже в лаборатории скрестить не удается. Сейчас удалось получить с помощью генной инженерии такие вирусы, у которых часть гена от вируса гриппа В, а остальной кусок – от вируса гриппа А. Удается таким искусственным способом, сшиванием, такие вирусы получить, но у них просто небольшой кусок только генома от вируса гриппа В, а остальное, допустим, от вируса гриппа А и наоборот. А получить такие вирусы скрещиванием не получается. Только в пределах вируса гриппа А или в пределах вируса гриппа В.

Еще вы спросили о различиях в строении генома. У вируса гриппа В тоже 8 сегментов, немножко иначе там распределены участки, кодирующие белки. Скажем, ген, кодирующий нейраминидазу у вируса гриппа А, больше ничего не кодирует, а у вируса гриппа В он кодирует еще один белок. У вируса гриппа С 7 сегментов, а не 8. И у него один внешний белок прикрепления. Он выполняет и функцию гемагглютинина, и он, правда, не нейраминидаза, но он выполняет ту функцию, которую у вируса гриппа А выполняет нейраминидаза. Вот такие вот различия у них имеются.

Юлия Олегова, студентка РГМНУ 4 курс: Добрый вечер, у меня вопрос по особенностям противовирусного иммунитета при гриппе. Вы сказали, что повторное заболевание связано с тем, что вирусная частица очень легко мутирует посредством присоединения другой белковой молекулы. В любом нашем учебнике написано, что противовирусный иммунитет, противогриппозный, – это гуморальный нестойкий, который в течение двух недель прекращает свою деятельность. А вы сравнили это с противовирусными инфекциями?

Николай Каверин: Нет в ваших учебниках это не написано. Про 2 недели не написано ни в одном учебнике или только в очень плохом. В действительности иммунитет против гриппа, против того, которым вы болеете, практически пожизненный, но фактически вы можете снова заболеть. Допустим, вы заболели вирусом гриппа А, а через 2 месяца вы заразились вирусом гриппа В – это вполне реально. Это, конечно, может быть и даже с еще меньшим промежутком. А другим вирусом гриппа А, скажем, дрейфовым вариантом, можно заболеть через год или два. Да, иммунитет в основном гуморальный.

Есть и клеточный иммунитет. Но он как раз действительно очень кратковременный. Он не такой специфичный, там есть перекресты по разным подтипам, но он, действительно, очень кратковременный. А вообще у человека иммунитет против гриппа стойкий, но это не значит, что он такой у всех живых существ. Например, у лошадей он, действительно, нестойкий. Он длится только несколько месяцев.

Андрей Летаров: Прошу прощения, я задаю очень много вопросов. Я был очень впечатлен вашим рассказом о молекулярных основах большей или меньшей вирулентности вируса гриппа, и поэтому хотел спросить немножко более детализированно про вот этот самый пресловутый супервирус.

Если я правильно понимаю, если мы представим себе теоретически вирус человека, который узнает 2-6-связь, который имеет эффективный протеолиз гемагглютинина, то мы будем иметь вирус, который очень легко передается от человека к человеку и вызывает почти смертельное заболевание. Или очень опасное.

Однако, к счастью, таких вирусов практически не появлялось, и, может быть, в результате какого-то редкого события, перехода от свиней, такое наблюдается, но, видимо, почему-то такая стратегия этого генома оказывается не очень адаптивной в человеке. Тогда как у птиц, вы говорили, что такие вирусы существуют. Чем мы так радикально отличаемся от птиц с точки зрения экологии вирусов, что им выгоднее с нами общаться?

Николай Каверин: Эти вещи связаны, в основном, со способом передачи. Вирус вообще приобретает такие свойства, чтобы ему было легче передаваться. Отбираются в естественных условиях такие вирусы, которые способны передаваться и распространяться. Вызывать распространение инфекции.

Например, у уток вирусы гриппа кишечные, и не нужно вирусу ничего плохого делать утке, он из кишечника уходит в воду, а другая утка эту воду пьет. Вот и все. И никакой болезни не нужно, чтобы вирус распространялся. У человека, чтобы вирус распространялся, нужно, чтобы человек, по меньшей мере, кашлял, а лучше, чтобы еще и чихал. Вирус должен вызывать воспаление носоглотки.

Если вирус будет такой, как вы предположили и как мы боялись в отношении вируса Н5, который будет вызывать пневмонию и одновременно поражать в носоглотке клетки с рецептором альфа-2-6, в общем-то, скорее всего, если бы такой вирус возник, было бы очень плохо. Он давал бы высокую смертность, но я думаю, что эта смертность не была бы такой, какую мы наблюдаем при этих эпизодических отдельных случаях заражения человека от птиц, когда смертность достигает 60%, потому что ему все-таки нужно было бы распространяться. А если человек заболевает и через 2 дня умирает, еще только начав чихать и кашлять, то это все-таки хуже условия для распространения, чем если он исправно чихает несколько дней. То есть вирусу не очень выгодно быть уж таким зверским. Но, тем не менее, вирус, вызвавший «испанку» в 1918 году, по примерному подсчету давал смертность порядка 6% – это очень много. Возникновение таких вирусов возможно.

Борис Долгин: Большое спасибо, Николай Вениаминович.