Молекулярные машины: что это такое и как их делать?

Владик Аветисов Полит ру

Мы публикуем стенограмму и видеозапись лекции доктора физико-математических наук, руководителя лаборатории Теории сложных систем Института химической физики им. Н.Н. Семенова Владика Аветисова, прочитанной в рамках цикла "Публичные лекции "Полит.ру"" 14 ноября 2013 г.

Текст лекции

Добрый вечер, приятно всех вас видеть.

Лекция публичная, насколько я понимаю, а тема, в действительности, насыщена деталями, в которых часто и кроется смысл. Но говорить о них тут нет никакой возможности, поэтому я всю, так сказать, "строгую науку" уберу, и буду говорить только на смысловом языке.

О чем я буду говорить?

О том, что живая природа - это мир молекулярных машин. Это первое, о чем бы я хотел вам рассказать. Второе - о том, почему это так. Третье - о том, как можно делать искусственные молекулярные машины. Честно говоря, про то, как делать – это только чтобы показать, что любая теория, так или иначе, выходит на какое-то практическое приложение. Сами практические приложения меня сейчас заботят меньше всего, а вот почему то, что назвали молекулярными машинами, увидели именно в живой природе, и что это вообще такое - молекулярная машина, - вот об этом мне и хотелось бы, главным образом, поговорить.

Речь, как вы заметили, уже зашла о живой природе, живых системах, и мне нужен какой-то общий взгляд на эти системы, который позволил бы увидеть, где там то, что называют молекулярными машинами, и почему они там.

Давайте посмотрим на биологию как бы по вертикали, не останавливаясь на деталях. Но одну мысль все-таки высветим: что живая природа – это мир молекулярных машин. Это первый сюжет моей лекции (у меня их четыре).

Грегор Мендель, австрийский монах и по совместительству биолог, открыл законы наследственности, о которых знают все, как мне представляется, и которые говорили о том, что у наследственных признаков есть материальный носитель. Это самое важное, что нам сейчас нужно. Август Вейсман, немецкий биолог, немногим позже определил, что этот материальный носитель находится в ядре клетки. Томас Морган, американский биолог, уточнил, что этот носитель находится в хромосоме, в особой органической субстанции, которая расположена в ядре клетки. Нобелевская премия. Наконец, Джеймс Уотсон, американский биолог, и Фрэнсис Крик, английский биохимик, открыли тот самый носитель, который в хромосоме, которая в ядре клетки, и этим носителем оказалась гигантская молекула - ДНК. Тоже Нобелевская премия.

Что такое ДНК? Это две сложенные вместе полимерные нити с очень хорошо состыкованными звеньями, их называют «основания». И оказалось, что вся наследственная, генетическая информация заключена в том, как вот эти основания распределены по цепи ДНК.

Последовательность оснований вдоль цепи ДНК - это и есть то, что называется геномом, индивидуальной генетической программой организма. Выяснилось, помимо всего этого, что клетка - это очень сложная функциональная система. Здесь показаны не очень понятные картинки про клетку, которые призваны изобразить только одно – что это очень сложная система.

Тысячи взаимосвязанных превращений, которые определяют метаболизм клетки, ее жизнедеятельность, в том числе – и передачу наследственных признаков. И все это делается по генетической программе в ДНК.

Еще оказалось, что все процессы в клетке контролируются специальными макромолекулами, специальными структурами, которые исторически были названы ферментами или белками.

Это Джон Кендрю, английский биохимик, первым расшифровал пространственную структуру белка миоглобина. Тоже Нобелевская премия.

Вот так выглядит пространственная структура миоглобина, полимер, который уложен в спиральки. Миоглобин построен только из спиралек, но сама структура сложная. Вот это тот же миоглобин, но только в атомном представлении - видите, какая компактная структура! А вот это - сложная архитектура химических связей в структуре миоглобина.

Помимо миоглобина есть, конечно, и другие белки-ферменты, их много, тысячи, и, естественно, у них разные структуры.

Итак, у нас есть ДНК, у нас есть очень сложная структура взаимоотношений и взаимосвязей между различными превращениями в клетке, и все эти процессы и взаимоотношения контролируются очень специальными структурами, которые называют ферментами или белками.

Помимо всего этого, есть еще центральная догма биологии. Это тоже очень важно, сейчас мы это увидим. Центральная догма утверждает, что генотип определяет фенотип, то есть последовательность оснований в ДНК, генетическая программа, определяет весь организм.

Это тоже очень сложная схема – как все это происходит. И тут тоже много Нобелевских премий. Сначала делается, так сказать, рабочая копия нужного участка ДНК – она называется информационной РНК. Про РНК я ничего не сказал, но сейчас это и не так важно, считайте, что это копия фрагмента цепочки ДНК. Но то, что происходит потом – очень важно. Этот фрагмент ДНК отображается в совершенно другую макромолекулу – цепочку, собранную из аминокислотных остатков. Эта цепочка, в свою очередь, чудесным образом превращается в фермент, белок, который выполняет строго определенное действие в клетке. Вот так генетическая программа, записанная в ДНК, становится биологической функцией. Это отображение построено на своде специальных правил - генетическом коде, и центральная догма биологии утверждает, что передача информации всегда идет от ДНК к белку, и никогда наоборот. Но при этом, копии ДНК делают белки. Иначе говоря, в живой клетке нет информационного замыкания, но есть функциональное замыкание.

Откуда взялась первая ДНК вместе с копирующими ее белками не знает никто, но это очень важная вещь, функциональное замыкание - для всего того, как все устроено и работает в клетке. ДНК содержит те инструкции, по которым строятся белки, а белки строят саму ДНК. И многие структурные особенности ДНК, РНК и белков, помимо всего прочего, еще обусловлены и тем, что должно быть функциональное замыкание, то есть эти макромолекулы выбраны такими, чтобы обеспечить функциональное замыкание. Если кто-нибудь из вас встречал такое слово как "хиральность" - это право-левая асимметрия молекул, и слышал про биологическую гомохиральность – это тот факт, что молекула ДНК построена только из правых сахаров, а белковые молекулы - только из левых аминокислот, то вот эта самая гомохиральность нужна, главным образом, для функционального замыкания.

Ну, вот. Что же в этой картине называют молекулярными машинами? Молекулярными машинами тут называют ферменты, белки, потому что, контролируя любой процесс и любое превращение в клетке, они все делают так точно, что это напоминает нам, образно говоря, то, как работают роботы, машины.

Пока нам достаточно такой картины, очень размашистой, конечно, но более детальной пока не нужно. Вот в этом смысле, в смысле сложной функциональной организации клетки, и в смысле того, что там, в ней, в клетке, все процессы ведутся очень точно, и это делают белки, - вот в этом смысле клетку можно называть операциональной системой, построенной из молекулярных машин и производящей молекулярные машины.

Кстати, почему язык кибернетики так хорошо ложится на генетику? Программа, считывание информации - почему? Именно потому, что процессы, которые протекают в клетке, очень похожи на вычисления.

И вообще, чем отличается биохимия от химии? Говорят, что живое - это химия. В каком-то смысле - да, но это не совсем химия. Кто главное действующее лицо в химии? Число Авогадро (порядка 1024). Оно показывает, сколько попыток мы можем использовать, т. е. столько раз мы можем пробовать что-то сделать с атомами, если делаем это вполне случайно. Химия так и работает - вполне случайно. Если из миллиарда попыток одна удачная, считайте, что все хорошо, у вас пойдет реакция и выпадет нужный осадок.

А как работает биология? Она работает прямо наоборот. Там не больше одной ошибки на миллиард актов. Вот как работает биология! Она имеет дело с отдельным событием, а не с большим числом попыток, и она обязана использовать эту одну попытку, и сделать все точно. Вот в этом огромная разница между химией и биологией. Химия работает быстро, но неточно (быстро - потому что там все элементарные события происходят на временах порядка 10-13 секунды), а биология - медленно, но очень точно. Почему медленно? потому что один акт, элементарный, тот который, например, совершает белок, занимает время порядка секунды. Сравните: 10-13 секунды и 1 секунда, разница в 13 порядков, но и в точности примерно такое же отличие. Химия у нас существенно стохастическая, а биология - существенно алгоритмическая, все выглядит как вычисления.

Итак, что есть живая природа? В точки зрения классической биологии - это мир организмов, разнообразие которых определяется наследственностью, изменчивостью и естественным отбором.

А с точки зрения молекулярной биологии? Это мир операциональных систем химической природы, построенных на основе молекулярных машин и производящих молекулярные машины.

Как и всякое определение, оно не претендует на полноту. Это даже не определение, это в каком-то смысле точка зрения. Насколько хороша эта точка зрения или плоха, в действительности определяется только теми выводами, которые мы можем сделать, опираясь на эту точку зрения. Если они будут интересны, она хороша, если не будут интересы, она никому не нужна.

Почему в живой природе все построено на молекулярных машинах? Это тоже важно, и это мой следующий сюжет - "чтобы строить что-то сложное, нужно работать аккуратно". Вообще-то, все знают: чтобы сложить сложную конструкцию, нужно все делать очень аккуратно, но мы попробуем показать, что это прямо следует из одной фундаментальной физической модели, которая скажет нам, что значит "работать аккуратно".

Тут показана некоторая математика, но, давайте так - тот, кто умеет читать такие тексты, тот быстро их прочитает, и ему все станет ясно и без слов. А я буду рассказывать на пальцах.

Если живое - это множество последовательностей, а биологи, открыв ДНК, сказали, что живое - это последовательности, то давайте попробуем построить пространство последовательностей, пространство для живого, и сначала посмотрим, что это за пространство, какое оно - большое, маленькое, и как там можно жить, в этом пространстве.

Как его построить? На самом деле, не так сложно. Пусть у нас есть некоторая последовательность, собранная из двух букв, вот она. Пространство таких последовательностей я могу построить следующим образом. Я его представлю в виде многомерного куба, вершины которого – это конкретные последовательности, расположенные так, что каждая последовательность отличается от своего соседа только одним символом.

Например, вот это четырехмерный куб, в вершинах которого я расположил последовательности длиной 4, набранные из двух символов, цифр - 0 и 1. Каждая последовательность отличается от своего соседа только одним элементом, это видно: здесь 4 нуля, здесь три нуля и одна единица, и так далее. Такой многомерный куб называется пространством последовательностей. Давайте теперь посмотрим на размер этого куба для ДНК-последовательностей, сколько там вершин у куба. Алфавит - 4 буквы, А, Т, Г, Ц. Текст одной ДНК - миллиард букв, это примерно тысяча 400-страничных томов. Но вариантов таких текстов – а это и есть число вершин, т.е. размер всего пространства последовательностей, 4 в миллионной степени. Для того, чтобы вы ориентировались в таких гигантских числах, скажу, что число электронов во всей Вселенной - 10 в степени 130, а число молекул ДНК на Земле не больше, чем 10 в 40-й степени.

О чем это говорит? О том, что все живое во Вселенной, если, конечно, оно похоже на ту форму жизни, которую мы знаем, занимает исчезающе малую часть пространства ДНК- последовательностей. То есть, есть гигантское пространство ДНК-последовательностей, и в этом гигантском пространстве есть исчезающе маленькая область, в которой только и существует не только наша земная жизнь, но и вся жизнь, похожая на нашу, которая вообще может существовать в нашей Вселенной, - разумеется, если наша Вселенная действительно конечна.

Что делать с параллельными мирами, я пока не очень знаю, потому что - сколько их, бесконечное множество? Но если взять только нашу Вселенную, то какая бы жизнь, подобная земной, ни существовала в нашей Вселенной, она будет занимать только исчезающе малую часть пространства ДНК-последовательностей.

Но ДНК - гигантская молекула, миллиарды звеньев, а мы знаем, что в клетке есть РНК, они существенно меньше, а есть еще белки, они еще меньше, и может быть для них мы найдем что-то физически более разумное.

РНК – алфавит те же 4 буквы, но длина уже тысяча знаков, а не миллиард. Одна РНК - это всего полстраницы текста, правда, всевозможных текстов 10 в 600-й степени. Для сравнения у нас есть те же два масштаба - число РНК на Земле – это 10 в 40-й , и число электронов во Вселенной – это 10 в 130=й. И величина 10 в 600-й опять несопоставимо больше этих двух масштабов. Опять же, все живое заполняет исчезающе малую часть пространства РНК-последовательностей.

Остались белки, как раз, молекулярные машины. Тут 20 разных букв, но последовательности всего в пару сотен знаков. 200 знаков - это предложение, и не очень длинное. Но, увы, всевозможных текстов 10 в 230-й степени, и это опять слишком много.

Получается, что все главные игроки в биологии - ДНК, РНК и белки - живут в исчезающе малых областях пространств тех структур, которые, вообще говоря, химия может построить. В этом смысле любая из существующих молекул ДНК, РНК или белка является уникальной. Они, конечно, уникальны и в том смысле, что их тексты "осмысленные". Но это другой вопрос, является ли текст, записанный в ДНК, а значит и в РНК и в белках, случайной последовательностью букв? Нет, не является, это мы знаем, но дело не только в этом. Любой фиксированный ДНК-текст – это уникальный текст. Сборка ДНК, РНК или белка - это выбор одной определенной последовательности из огромного числа потенциально возможных альтернатив. Живое все время чувствует дыхание этого всепожирающего гигантского пространства последовательностей, в котором очень легко безвозвратно исчезнуть. Вот в этом смысле ДНК, РНК, и белки - это сложные молекулярные конструкции.

Все это, кстати, имеет прямое отношение к биологической, и тем более, к предбиологической эволюции. Но мы не будем сейчас на это отвлекаться, хотя это очень интересная тема, а попробуем оценить, когда мы там можем безвозвратно исчезнуть, в этом гигантском пространстве, а когда - нет. Я имею в виду сложные конструкции и аккуратность сборки. Аккуратность мы сейчас и попробуем оценить.

С какой точностью нужно собирать последовательность, чтобы ее собрать? Тут у меня есть слайд, демонстрирующий сборку с ошибками - вот ошибка, и это ошибка, и это.

Я тут собирал последовательность примерно по тем правилам, по которым собирают ДНК, и сделал 3 ошибки. Это очень важный вопрос - сколько ошибок можно делать, чтобы был шанс собрать нужную последовательность, и он прямо связан с тем, почему жизнь устроена на основе молекулярных машин. Нам надо тут понять, с какой точностью мы должны собирать последовательность, когда сталкиваемся с гигантским числом альтернатив. Чтобы получить такую оценку, нам, конечно, нужна какая-то математика, но опять же, я не буду особенно ею пользоваться, а просто выведу вас на одну фундаментальную физическую модель, которая, в действительности, вам хорошо известна, и вам можно будет просто опереться на интуицию.

Почему нам нужна именно фундаментальная модель? Потому что мы сейчас рассуждаем о живой природе вообще, и рискованно делать общие выводы, оставаясь в рамках каких-то конкретных моделей. Всегда можно сказать, что вы получили этот результат, потому что взяли эту модель с такими предположениями. Возьмите другую модель - и тогда вывод будет другой. И как быть? Лучше всего, конечно, использовать фундаментальную, т.е. самую общую модель. А в какой интерпретации эта фундаментальная модель используется, в биологической или физической, это неважно.

Я так и поступлю. Я начну с достаточно специальной модели сборки последовательностей, но сведу ее к фундаментальной физической модели, и вывод буду делать на основе этой фундаментальной модели. Это может быть тоже интересно.

Я начну вот с какой модели. Пусть у меня есть 2 разные буквы, здесь это L и D, а собирать я хочу последовательности, состоящие только из одной буквы, например, из буквы L, а буква D - это ошибка в такой последовательности. И еще, пусть по каждой собранной последовательности могут собираться такие же последовательности, но с ошибками. Поскольку у меня каждая последовательность размножается, то все это будет раздуваться, и просто взорвется. Это не очень хорошо, надо как ограничить рост всей системы, например, ограничить общую массу, т.е. общее число последовательностей. Поскольку это ограничение никак не связано с ошибками, оно для нас не сильное. Других предположений тут, на самом деле, и нет - кроме еще одного, что ошибки возникают чисто случайно, т.е. независимо друг от друга. Существует вероятность p, того что звено цепи будет выбрано правильно, и вероятность q = 1 - p, что звено будет неправильное, и, собственно, все. Зачем мне нужны p и q ? Для того чтобы ответить на наш вопрос: с какой точностью я должен собирать последовательность, чтобы не исчезнуть в гигантском пространстве последовательностей.

На самом деле, эту модель копирования со случайными ошибками можно представить как комбинацию точного копирования и случайного превращения последовательностей в другие последовательности. Это можно показать математически, для этого она тут и нужна. Здесь вот показана математическая конструкция, описывающая нашу модель.

Любая из последовательностей может дать точно такую же последовательность, а она, в свою очередь, может с какой-то вероятностью превратиться в любую другую последовательность. А случайное превращение последовательности в другую последовательность - это случайный прыжок в пространстве последовательностей.

Видите, у меня появилось пространство последовательностей, и ошибки свелись к случайным прыжкам в пространстве последовательностей. А это уже очень здорово, потому что я про пространство последовательностей-то знаю все, а случайные прыжки - это случайный процесс. О них я тоже знаю все, и теперь, вместо того, чтобы придумывать конкретные механизмы появления ошибок при копировании, я буду говорить о свойствах случайных процессов в пространствах последовательностей.

Итак, нашу модель мы свели к модели, которая комбинирует две вещи: источник (источник - это и есть производство последовательностей, их точное копирование) и диффузию (диффузия - это случайное расползание этих последовательностей по пространству последовательностей за счет случайных изменений, случайных скачков).

Диффузия в пространстве последовательностей происходит ровно так же, как обычная диффузия - капнули каплю чернил в воду, и эта капля начала расползаться. Вот так же расползается разнообразие последовательностей в пространстве последовательностей при случайных изменениях. Капля чернил - это разнообразие последовательностей: чем шире капля чернил, тем больше разных ошибочных последовательностей.

Вот это и есть фундаментальная модель. Модель источника с диффузией - это одна из фундаментальных моделей физики, и неважно теперь, с чего я ее получил. Я, конечно, не должен забывать об интерпретации модели, потому что я должен потом к биологии вернуться, но свойства этой модели не будут определяться тем, что это такое – случайные мутации в ДНК, или броуновское движение частичек чернила в воде, или что-то еще.

Так вот. Оказывается, у модели источника с диффузией есть два режима, оба простые. Если вероятность ошибки мала - что значит мала? – это значит, расползание медленное, диффузия слабенькая, - то тогда распределение, то есть "пятно" в пространстве последовательностей, остается локализованным возле нужной последовательности. Вы, конечно, будете иметь какие-то последовательности, которые отличаются от нужной вам последовательности, но эти все варианты будут находиться рядом в пространстве последовательностей. Это означает, что вы с достаточно хорошей вероятностью воспроизводите свою последовательность.

Другой режим – это когда вероятность ошибки большая, то есть диффузия сильная. Тогда распределение расплывается по всему пространству последовательностей.

Ответ, казалось бы, тривиальный. Понятно, что если диффузия сильная, а источник слабый, то все расплывется, - а если источник сильный, а диффузия слабая, то все, естественно, будет локализовано. Но нас же не это интересует. Нас интересует, что значит «вероятность ошибки мала». Это сколько? - вот что нас интересует.

Оказывается, ответ очень простой, и он, что очень важно, не зависит от механизма копирования: если последовательность достаточно длинная, то условие малости для вероятности ошибки означает просто одна ошибка на всю длину, и это связано с фундаментальными свойствами случайного блуждания в многомерном пространстве. А пространство последовательностей у нас многомерное, размерность его равна длине последовательностей, которые мы собираем, а они, как я уже сказал, достаточно длинные. Так вот, одно из фундаментальных свойств случайного блуждания в пространстве большой размерности заключается в том, что почти все траектории этого случайного блуждания невозвратные. Иначе говоря, если вы в многомерном пространстве случайно ушли от какого-то места на несколько шагов и дальше будете двигаться тоже случайным образом, то вы никогда не вернетесь обратно. Что это означает для сборки последовательностей? Это означает, что если число ошибок при сборке больше 1, по порядку величины, конечно, то вы никогда не сможете воспроизвести нужную последовательность.

Вот эта оценка - одна ошибка на всю длину – связана с фундаментальными свойствами случайных процессов в многомерных пространствах, и дело тут не в биологии, а в физике. Поэтому в клетке все делают молекулярные машины, все должно делаться с очень высокой точностью, не больше 1 ошибки, чтобы собрать сложную молекулярную конструкцию. Когда вы собираете белковую полимерную цепь по инструкции в ДНК, вы должны ее собрать с точностью не больше одной ошибки на всю цепь. Когда вы собираете ДНК, вы должны собирать ее так, чтобы было не больше 1 ошибки на всю ДНК, и так далее. Вот почему живое не может существовать без структур, которые обеспечивали бы такую точность всех этих операций, и вот эти-то структуры и называются молекулярными машинами. Их там, в клетке, много разных, практически все функционально активные белки - это молекулярные машины.

Теперь мы понимаем, что молекулярная машина – это структура, которая осуществляет точные операции с объектами атомного масштаба. У нас есть общий взгляд на то, что такое молекулярная машина. Он сложился из наших размышлений о живой природе вообще. Там обязательно должны быть структуры, которые способны осуществлять точные операции на атомном уровне. Например, чтобы собрать ДНК, надо взять определенное звено, и поставить его в определенное место в цепи. Или наоборот, вырезать из молекулярной структуры определенный фрагмент. Молекулярная машина - это своеобразный "нано-робот", который умеет точно работать с единичными атомами и молекулами.

Теперь давайте подумаем, что это вообще может быть такое.

Даже если мы больше ничего о нем, о "нано-роботе, не знаем, кроме того, что он должен точно работать с одиночными атомами и молекулами, то не трудно сообразить, что он должен быть замысловато устроен, потому что, с одной стороны, этот объект маленький, он нанометрового масштаба. Нанометр - это 10 атомов водорода. Если его размер, диаметр, скажем, 5 нанометров - то 50 атомов в диаметре. Упаковка может быть не максимально плотная, тогда это порядка, скажем нескольких тысяч атомов, ну, пусть 10000 атомов. Много это или нет? Как посмотреть. С одной стороны, это очень немного. 10000 атомов - это не макроскопическое твердое тело. Флуктуации самой структуры достаточно большие, порядка нескольких ангстрем. И это совсем не похоже на макроскопическую машину: у макро-машины, флуктуации структуры несопоставимы с масштабами, на которых она осуществляет свое действие.

И так, флуктуации у нано-машины большие, но при этом она должна работать с атомными объектами точно. Например, чтобы сделать правильную химическую связь между двумя атомами надо их позиционировать с точностью до десятой доли ангстрема. Что же получается? Флуктуации порядка нескольких ангстрем, а позиционировать атом нужно с точностью до десятой ангстрема. Это все равно, что трясущимися руками попасть ниткой в игольное ушко. И молекулярная машина должна делать это с одной попытки, то есть практически достоверно. Спрашивается, как она тогда должна быть устроена? Вот это и есть самый интересный вопрос.

Перейду теперь к моему третьему сюжету в лекции: "Чтобы работать аккуратно, надо работать медленно". Это очень важная, оказывается, вещь - какая из фундаментальных физических моделей стоит за всем этим. Если мы начнем обсуждать детали, то я вас просто перегружу, но одну мысль мне все-таки хочется донести.

Машина - это механика, она работает точно, но медленно. Молекулярные машины - это тоже как бы механика, но не совсем, потому что настоящей механики на наномасштабах нет, хотя молекулярные машины работают тоже точно и тоже медленно. Теперь вот хотелось бы понять, в каком смысле медленно. Я уже показывал, что белки действительно похожи на роботов, они работают как механические устройства. Чтобы понять, медленно работает белок, или нет, мне нужна математическая модель белка, из которой это стало бы видно. Такую модель построили следующим образом. Взяли реальную белковую молекулу и представили ее структуру в виде сети - набора узлов со связями. Узлы можно отождествлять с разными элементами структуры. Если у вас есть суперкомпьютер, то узлами могут быть атомы в рассматриваемой молекуле, а если суперкомпьютера нет, то можно взять описание погрубее, например, звено полимерной цепи считать узлом. Теперь, как задаются связи. Связи задаются тоже достаточно просто: считается, что если 2 узла, т.е. 2 элемента структуры, 2 атома или 2 звена, расположены в пространстве на расстоянии не больше некого радиуса обрезания (это уже, конечно, искусство - правильно подобрать радиус обрезания), то тогда считается, что связь есть, а если больше, то считается, что связи нет. Что еще? Считается, что все связи упругие, то есть они могут растягиваться и сжиматься, и растягиваются и сжимаются они как пружинки, по закону Гука. Это и вся модель.

Может показаться, что это все очень искусственно и к реальности отношения не имеет, но, на самом деле, это хорошая модель, потому что она физически правильная.

Что мы хотим теперь узнать с ее помощью? Мы хотим изучать движение всей структуры, всей сети, всей системы узлов. Различных типов движений у такой системы очень много, столько, сколько степеней свободы. Например, у белковой молекулы, состоящей из 10000 атомов, степеней свободы несколько десятков тысяч. Разобраться во всех этих движениях - задача непростая, поэтому я покажу только результат этих исследований.

Вот, например, белок миозин. Все говорят, что это молекулярная машина. А что показывает модель? Построили для миозина эластичную сеть, исследовали динамику, и выяснилось вот что: две самые медленные моды, то есть самые медленные движения миозиновой структуры, оторваны от всех остальных мод. Это первое. Есть большая, как мы говорим, спектральная щель между самыми медленными модами и всем остальным спектром мод. У разных белков таких "оторванных" мод немного, одна или две, но они есть всегда.

Я тут сразу хочу воспользоваться ассоциацией с двигателем, с поршнем и газом над поршнем в цилиндре. Двигатель - это машина, и у нее две системы: термодинамическая (газ над поршнем) и механическая (поршень в цилиндре). В термодинамической системе все движения атомов быстрые и флуктуации большие, а движения механической системы медленные, и флуктуации ничтожно маленькие. Так вот, в двигателе, в устройстве с двумя системами, термодинамической и механической, есть колоссальный разрыв между характерным временем движений атомов в термодинамической системе, в газе, и характерным временем движения механической конструкции, поршня. В макро-двигателе, это, как бы, вещь понятная, потому что обе системы макроскопические. Но белок – это ведь нано-объект. Тут нет макроскопических подсистем. Но на языке быстрых и медленных степеней свободы структуры, здесь предстает то же самая картина. У природной нано-машины, у белка, имеется большой разрыв между быстрыми степенями свободы, которых много, и самыми медленными степенями свободы, которых одна-две.

У белков - молекулярных машин, как выяснилось, особая динамика. Если посмотреть, как ведет себя белок миозин в многомерном динамическом пространстве движений миозиновой структуры, то ведет он себя вот как. После возмущения, он быстро релаксирует на некоторую плоскость (потому что у миозина две оторванные медленные моды), лежащую в этом многомерном динамическом пространстве, и дальше медленно смещается к равновесию по этой плоскости, не покидая ее. В таких случаях говорят, что есть низкомерное притягивающее многообразие. Но что это означает в реальности - движение в плоскости? Это просто движение достаточно крупных фрагментов миозина - одна-две самые медленные моды. А что такое быстрые моды? Быстрые движения? Это стохастические движения атомов миозина. Вы подогрели каким-либо образом какое-то место белковой молекулы, возбудили быстрые степени свободы, - и дальше это возбуждение перешло в медленное движение крупных фрагментов. Вот вам почти полная аналогия с газом и поршнем, с устройством, где тепловая энергия, или энергия быстрых движений, трансформируется в медленное механическое движение. Молекулярная машина тоже преобразует возмущение быстрых степеней свободы в квазимеханическое движение, движение определенных структурных субъединиц вдоль одной-двух самых медленных степеней свободы. Наша модель эластичной сети, узлов со связями, показывает, что биологические молекулярные машины, белки, в частности, работают так же, как и макроскопические машины.

Но не надо забывать, что белок, как молекулярная машина, отличается от обычной макро-машины тем, что там все сильно флуктуирует. Передача энергии от быстрых степеней свободы к медленным осуществляется на фоне больших флуктуаций самой структуры, а все операции, которые совершает белок с единичными атомами, даже с одним электроном, - это все должно происходить точно. Поэтому организация такой структуры, структуры молекулярной машины, должна быть очень специальной.

А можно сделать искусственный "нано-двигатель", т.е. молекулярную структуру, которая преобразует тепловую энергию в механическое движение?

Я перехожу к самой неинтересной для меня сейчас части, то есть на самом деле она очень интересная, потому что, посмотрите, прежде чем подойти к этому вопросу, нам пришлось о многом поговорить. Мы уже понимаем, почему в биологии, в живой клетке есть молекулярные машины, мы понимаем, что без молекулярных машин не может быть самой клетки, потому что там надо все делать очень точно. С другой стороны, мы понимаем, что для того, чтобы работать точно, надо работать медленно, и что молекулярные машины, которые есть в клетке, действительно работают медленно, и при этом работают точно.

А теперь хочется сделать то же самое. Ну, понятно, что можно использовать то, что природа уже сделала - методами генной инженерии и биотехнологий вы можете синтезировать определенные белки, даже попробовать сделать новые белки, используя для этого всю ту машинерию, которая есть в живой клетке. Но далеко от живой клетки вы уйти не сможете - от тех молекулярных машин, от тех видов молекулярных машин, которые делаются клеткой.

А вот если слово «искусственный» означает не такой как в клетке; не используя ничего, что есть в клетке, вот можно сделать молекулярную машину? Или нет? Оказывается, можно. Четвертый сюжет моей лекции – это рассказ как раз об этом.

Давайте возьмем обычную полимерную глобулу. Внешне она очень похожа на белковую глобулу, например, на миоглобин, который, как мы знаем, тоже молекулярная машина. Правда, структура у обычной полимерной глобулы не такая, как у миоглобина. В обычной глобуле полимерная нить уложена вполне случайным образом. Так вот, обычная полимерная глобула - это не молекулярная машина. Это модель эластичной сети показывает. В спектре релаксационных мод миоглобина медленные моды отделены от остальных, а в обычной глобуле такой щели нет. Мы знаем, что динамика у биологической молекулярной машины особенная, она быстро релаксирует на определенную плоскость или кривую, то есть на низкоразмерное многообразие, и то, что делает молекулярная машина, ее функция, осуществляется при движении на этом низкоразмерном многообразии. А у обычной полимерной глобулы это не так. Посмотрите, как выглядят ее динамические траектории - они притягиваются к разным точкам, разным аттракторам, и никакого низкоразмерного многообразия тут нет.

Конечно, случайные полимерные глобулы – это то, что сделать проще всего, но это не годится совсем.

А другие полимерные глобулы, необычные, бывают? Вот, оказывается, бывают – это, так называемые, фрактальные или складчатые глобулы. Здесь у вас на одной из лекций на «Полит.ру» Нечаев Сергей рассказывал про фрактальную глобулу.

Хитрость тут вот в чем. Обычная глобула перепутана, а фрактальная глобула уложена так, что там полимерная нить совсем не перепутана. Она уложена вот как - сначала в мелкую складочку, которая как целое уложена в складку большего масштаба - получается складочка в складке – ну, и так далее.

В результате, складка большого масштаба состоит из складок меньшего масштаба, каждая из них состоит из складок еще меньшего масштаба. Получается иерархия складок.

И если все время думать про молекулярные машины, то идея - передавать энергию с быстрых степеней свободы на медленные, используя иерархию масштабов – появляется почти сразу . Она у нас и появилась.

Правда, чтобы сделать фрактальную глобулу, нужно обмануть термодинамику, потому что все промежуточные складки неустойчивы, они не складываются, если ничего не предпринимать, а сливаются, и получается обычная перепутанная глобула. Чтобы сделать фрактальную глобулу, нужно запретить сливаться складкам по ходу складывания полимерной цепи в глобулу, вот что нужно сделать.

Для начала, можно придумать физическую модель такого процесса – мы такой процесс назвали иерархическим коллапсом полимерной цепи - когда звенья сначала укладываются в маленькие кластеры, из которых образуются кластеры побольше, из которых образуются еще бо'льшие кластеры – и, наконец, самый большой кластер. При этом, что очень важно, сами кластеры не сливаются, а представляют собой целостные структурные субъединицы.

Такой процесс можно смоделировать на компьютере. Получается вот такая структура.

И что, вот это - молекулярная машина? Оказывается, да. Идея иерархической укладки цепи, иерархически организованной структуры, у которой есть возможность каскадной передачи возбуждения от мелкомасштабых движений на крупномасштабные движения, вот эта идея оказалась действительно конструктивной.

Вот конкретный пример фрактальной глобулы. А вот это спектральная щель у движений этой структуры - медленная мода, здесь она одна, отделена от всех остальных. А вот динамические траектории фрактальной глобулы. Видно, что все траектории садятся на некоторую кривую в многомерном динамическом пространстве. Это и есть одномерное притягивающее многообразие. Иначе говоря, медленная динамика этой структуры, этой фрактальной глобулы, живет на одномерном многообразии.

Фактически, это нано-двигатель, который преобразует тепловую энергию в механическое движение. Он выглядит именно так. И функция его заключается в том, что он переводит энергию возмущения быстрых степеней свободы в медленное квазимеханическое движение.

Это, на самом деле, и все сегодня.

Что же мы узнали? Что живая природа - это мир молекулярных машин. Вторая мысль, которую я хотел донести, - чтобы собрать сложные молекулярные конструкции, нужно работать аккуратно, а чтобы работать аккуратно, нужно работать медленно. Наконец, третья мысль, что иерархия и самоподобие – вот то, что нужно, чтобы делать искусственные молекулярные машины.

В заключение я хочу представить наш замечательный коллектив. Это Сергей Нечаев, он не является сотрудником моей лаборатории, но я горжусь тем, что уже не один год работаю с этим замечательным физиком. Альберт Бикулов - это наш математик. Ольга Стетюхина, Ольга Вальба и Дмитрий Мешков - это мои аспиранты, и Виктор Иванов - один из лучших в компьютерном моделировании полимеров.

Обсуждение лекции

Иван Бессонов: Вопрос по последней части вашего рассказа - про фрактальные глобулы. Вот эта вот схема, когда происходит самоорганизация глобулы, которая пока еще не фрактальная, во фрактальную. Мне интересно, какие объекты за этим стоят, то есть, как это выглядит, что-то простейшее представить, может быть, например, чередование гидрофильных и гидрофобных участков в полимере - очевидным образом организуются. Но это же не какое-то специфическое свойство, это относится к любому вообще белку. Я что-то не так понял?

Владик Аветисов: Возьмем полипептидную цепь с произвольным, точнее, случайным чередованием гидрофильных и гидрофобных звеньев. Тогда возникает вопрос - получится ли фрактальная глобула, так? То есть, Вас интересует механизм?

Иван Бессонов: Да, вы описываете фрактальную глобулу как что-то особенное, а мне как-то вот кажется, что ничего особенного в ней нет, она по идее должна практически всегда получаться.

Владик Аветисов: Мы тоже так думали вначале. А когда смоделировали на компьютере фрактальную глобулу и увидели, что динамические свойства у нее как у молекулярной машины, то подумали: ну все, она у нас в руках, мы сейчас сделаем полномасштабное моделирование коллапса полимерной цепи молекулярной динамикой, и быстро определим, что сказать химикам, чтобы они синтезировали то, что нам надо. Не вышло: сливается все в одну большую складку, большую глобулу, неустойчивая граница между складками. Нам пока не удалось эту проблему решить для реальных физических условий, мы ее решаем пока только модельным способом.

В целом, проблема выглядит так: для того чтобы сложить нить во фрактальную глобулу, нужно на процесс укладки, процесс коллапса цепи, наложить иерархию топологических ограничений, чтобы получалась иерархия несливающихся складок. Это как бы общее требование. А как физически это реализовать? Пока не получается организовать иерархию топологических ограничений только из локальных межатомных взаимодействий. Я подозреваю, что это может и не получиться. Можно попробовать варьировать жесткость вдоль цепи, но у нас есть подозрение, что тогда последовательность фрагментов разной жесткости, которая нужна будет для создания иерархии топологических ограничений, вот эта последовательность, скорее всего, должна быть неслучайной. И тогда немедленно возникнет вопрос - а кто ее будет делать, такую последовательность? Какие-то молекулярные машины? И придется опять обращаться к биологии, к клетке, потому что клетка это все и делает. Она делает неслучайные последовательности, она контролирует сборку макромолекул и их укладку. Например, укладку ДНК в хромосоме. Большая группа белков управляет топологическими ограничениями, при которых ДНК укладывается во фрактальную глобулу. С белками такая же история. А вот сделать это без всего того, что есть в клетке, - вопрос открытый, но я, все-таки, думаю, не безнадежный.

Александр: Скажите, пожалуйста, вы не сказали, почему нужно медленно, это некий физический закон?

Владик Аветисов: Я действительно не пояснил, почему нужно делать медленно. Я могу сказать вот что. Во-первых, абсолютно ясного понимания, из какой фундаментальной модели это следует - что нужно делать медленно, чтобы делать точно - у нас пока нет. Но есть некоторые вполне разумные физические соображения, и эти соображения вот какие. Молекулярная машина должна работать в условиях, когда флуктуации структуры существенно больше, чем та точность, с которой она должна делать какую-то операцию. Это означает, что она должна как-то уменьшить влияние флуктуации, но заморозить их она не может, понизить температуру нельзя. Как быть? Оказывается, существует некий общий способ борьбы с флуктуациями - это долго ждать. Классический пример. Вам нужно увидеть очень слабый сигнал, который лежит под уровнем шума, то есть, если попробовать измерить этот сигнал, то амплитуда шума будет больше амплитуды сигнала, и сигнала не видно. Тогда делают хитрую вещь. Представьте, что у вас есть спектр, например, поглощения, как бы линейка, на которой в каком-то определенном месте стоит сигнал, а флуктуации при каждом измерении случайным образом меняются вдоль этой линейки. Так вот - мы промерили 1 раз этот спектр - и сигнал у нас сидит под шумом, мы его не видим. Проводим точно такое же измерение 2-й раз, 3-й раз, много раз - и все эти спектры складываем строго по линейке. Произойдет вот что - сигнал при каждом измерении расположен на линейке в одном и том же месте, и после сложения амплитуда в этом месте вырастет пропорционально числу измерений. А как вырастет амплитуда шума? Вот на этот счет есть фундаментальная теорема о сложении случайных величин, и она говорит о том, что амплитуда шума вдоль всей линейки будет расти как квадратный корень из числа измерений. Итак, амплитуда сигнала, который был под шумом, будет расти как число измерений, а амплитуда шума - как корень из числа измерений, в результате, отношение сигнал/шум будет расти как корень из числа измерений. Поэтому, если сигнал меньше шума, то надо измерить его много раз, и все измерения сложить без случайных сдвигов. Делание большого числа измерений - это и есть работать медленно. Нано-механика как раз позволяет много раз измерить и сложить результаты без сдвигов.

Константин Иванович: Спасибо за хорошую лекцию. Принципиальный вопрос, чисто математический: вы показывали там диффузию в многомерных пространствах, сказали, что если вероятность ошибки мала, то расплывание будет локализоваться в одну точку. А справа была картинка, где все это расходилось. Так вот, вся наша жизнь, та, которая построена, она зависит от этой картинки. То есть, можно ли доказать, и доказано ли это математически, что при диффузии с малой вероятностью все сходится в точку, потому что если не сходится, то вся жизнь у нас лопнет?

Владик Аветисов: Вопрос хороший, но у меня возникло подозрение, что я как-то не на всем здесь сфокусировал ваше внимание. Не надо забывать, что речь идет о диффузии и источнике, там есть источник, а диффузия распространяет то, что выходит из источника, по пространству последовательностей. В этом смысле, если источник действует постоянно, а диффузия не очень сильная, то в этом месте вы будете иметь все время темное пятно; а если источник слабый, а диффузия сильная, то пятно расплывется по всему гигантскому пространству последовательностей. Не надо забывать про источник: сама диффузия ничего не локализует, это только расплывание.

Вопрос из зала: Стабильный источник?

Владик Аветисов: Конечно, к тому же еще автокаталитический.

Елена Романенко: У меня, наверное, будет видение дилетантское. У меня два взаимосвязанных вопроса. Первый: вот как раз вы вышли на источник. Вы говорили о преобразовании тепловой энергии в механическую, сравнивая с большими машинами. Что еще может быть источником возбуждения при расхождении? Это первый вопрос. Второй, точнее, продолжение первого: вы упомянули, что внутри клетки это происходит как-то; если вынуть этот процесс из клетки, возникают сложности. Что внутри клетки является источником этого возобновляющегося процесса? Это первый вопрос. Второй вопрос о построении моделей. У меня сложилось впечатление, что вы использовали три типа моделей. Пусть мы строим дом, второй способ моделирования - это мы строим дом как бы из кубиков, похожих на детали дома, третий способ моделирования - мы рисуем вот это построение дома, допустим, на компьютере. Мы все время теряем влияние среды. Пройти от реального построения дома к изображению этого строительства на экране или листе бумаги мы можем. Но пройти обратно: от найденной модели на листе бумаги к построению дома на ландшафте – это ведь, наверное, другой путь.
Мне не хватило влияния среды, вы все время про вот эту модель, вынутую из среды, рассказывали, а вот если ее погрузить во влияние клетки, среды, допустим, сказывается как-то на этом процессе?

Владик Аветисов: Спасибо за вопрос. Если позволите, я попробую уточнить то, о чем вы спрашиваете. Давайте начнем с первого вопроса. О том, может ли быть какой-то еще источник возбуждения, кроме теплового. У молекулярных машин.

Все, что угодно, все, что возбуждает быстрые степени свободы. Например, видимый свет, инфракрасный свет и пр., это зависит от того, есть ли кому этот свет поглотить в структуре. В клетке, насколько я знаю, работа белков - молекулярных машин инициируется источником химической энергии. Грубо говоря, молекулярные машины клетки – это как современные двигатели, которым нужен бензин, без него они работать не будут. Что там происходит? Биологическая молекулярная машина имеет специальное место в своей конструкции, которое называется активным центром. К этому активному центру, к этому месту подходит молекула, которая выделяет много энергии, если ее сломать. Белок ее ломает. И, кстати говоря, действие, которое он совершает, ломая молекулу, это тоже функция машины. Часть структуры белка, вокруг активного центра, занимается именно этим. Белок ломает молекулу, как это делает машина, при этом, естественно, выделяется энергия. Эта выделившаяся энергия возбуждает ближайшее окружение активного центра - то место, где выделилась энергия. Это и есть возбуждение быстрых степеней свободы белка. И дальше это локальное возбуждение трансформируется в медленные движения каких-то больших частей белковой молекулы, которые и реализуют основную функцию.

Вот, например, кинезин. Знаете, как он действует? Вот эту огромную везикулу, которая даже не помещается на экране, он тащит по цитоскелетной нити. Как он это делает? У него, вот в этой части, есть активный центр. Туда приходит богатая энергией молекула АТФ. Кинезин ее поглощает, щепит, выделяет энергию и делает один шаг своими ступнями. Приходит следующая молекула АТФ. Он ее опять сжигает, выделяет энергию… вот так, поглощая молекулу за молекулой, кинезин совершает шаги и тащит гигантскую везикулу в нужное место в клетке.

Второй вопрос - об отношениях модели и среды. Это очень сложный вопрос. Вообще, можно ли отделить биологическую систему от среды, в которой она существует? Это неважно, выделяю я что-то из клетки или я выделяю клетку как таковую. Это очень коварный вопрос. У меня на эту тему дискуссия уже много лет идет с академиком Журавлевым Юрием Николаевичем - крупный биолог, во Владивостоке работает. Вот он все время пытается меня убедить в том, что биологические системы не относятся к классу автономных систем, или, как говорят, автономных агентов, т.е. биологический объект, функционально, не может быть автономным. Обычно, объект рассматривают как автономный только относительно некоторых степеней свободы, т.е. относительно некоторых функций, которые этот объект реализует. Но если это биологический объект, то у него обязательно должен быть набор функций, обращенных к внешней среде, без которых смысл внутренних функций теряется. Эта тема очень непростая. Вопросы, которые я рассматривал в своей лекции, существенно проще этой темы. Оставаясь в плоскости этих более простых, но, тем не менее, достаточно сложных вопросов, я могу пока не определять специально то, где тут в моих моделях среда.

Продолжение вопроса из зала: Полимерная глобула, она в какой среде работает?

Владик Аветисов: В какой? Это зависит от того, какая глобула.

Как вы делаете глобулу? Вы берете полимерную нить и помещаете ее в плохой растворитель. Что такое плохой растворитель? Это уже зависит от полимера. Если полимер гидрофильный, т.е. собран из гидрофильных звеньев, то плохим будет гидрофобный растворитель. Проще говоря, если звенья полимерной цепи хорошо взаимодействуют с водой, хорошо растворяются в воде, то полимерную цепочку нужно помещать во что-то жирное, в масло. Поскольку наша полимерная цепь любит воду и терпеть не может масло, она там, в масле, сожмется в комок. А если полимерная цепь сделана из какой-то гидрофобной органики, то, наоборот, ее нужно опустить в воду. Вот, собственно, и все. Она схлопнется - и будет у вас глобула. Обыкновенную глобулу сделать просто. А сделать иерархическую, складчатую глобулу - это сложнее, тут выдумка нужна.

Продолжение вопроса из зала: Сразу нарушается структура. Клетка замкнутая, и все колебания из нее не выходят, а этот раствор чем ограничен? Рамками емкости?

Владик Аветисов: Я не совсем понимаю, какой раствор. Тот, куда я погружаю глобулу, когда я делаю искусственную наномашину? Она у меня в пробирке, клетки вообще нет.

Продолжение вопроса из зала: Границами машины в клетке является тело клетки.

Владик Аветисов: Нет, в клетке десятки тысяч таких машин.

Продолжение вопроса из зала: Их взаимодействие внутри клетки. А если возьмем одну глобулу в растворе, она же ни с чем не взаимодействует? Вот эти ее колебания и прочие процессы.

Владик Аветисов: А, вот что вы имеете в виду! Вы хотите сказать, что физические свойства белковой молекулы существенным образом зависят от того, находится она в клетке или не находится. Вы это хотите сказать?

Я думаю по этому поводу вот что. Это тоже очень давняя дискуссия, одна из таких дискуссий, которую биологи очень любят вести с физиками. Я думаю, что если белок вынуть из клетки и поместить в раствор, который не травмирует сильно его третичную структуру, то исследование этой третичной структуры не будет лишено смысла.

Леонид Назаров: Какие существуют гипотезы о функциональной нагрузке квазимеханического движения фрактальной глобулы?

Владик Аветисов: Какие вообще функции могут выполнять молекулярные машины типа теплового двигателя, функциональным элементом которых является складчатая глобула?

Предположим, я научился делать фрактальную глобулу, которая превращает тепловое возмущение в механическое движение. Теперь я хочу это механическое движение для чего-то использовать. Например, я хочу перекусывать полимерные нити, как ножницами. Мне конечно понадобится хороший химик и какая-то сумма денег, но я думаю, что я это сделаю. Или, например, я хочу сделать такую машину, которая бы, строила полимерные нити. То есть, садилась бы на хвост какого-нибудь олигомера короткого, брала из раствора нужный мономер, лепила его к концу и сдвигалась на один шаг. Это уже более сложная конструкция. Что мне для этого нужно? Мне, конечно, нужен элемент, который превращал бы внешнюю энергию в квазимеханическое движение нужным для сборки полимера образом. Тогда я смогу сделать, например, полимерную нить метровой длины… Мечта Чубайса…

Но заданный вопрос вот еще в чем заключается. Можно ли представить функцию, которая вошла бы в противоречие со способностью превращать внешнюю энергию в квазимеханическое движение? Я, честно говоря, сейчас занят тем, что хорошо бы сделать что-нибудь простое. Вот то, чего сделать нельзя, то есть о границах применимости, я пока еще не думал. Если посмотреть на биологические молекулярные машины, то там ведь кроме белков есть и огромные машины. Например, рибосома. Это целый агрегат, но это тоже машина. По-видимому, для того чтобы сделать машину типа рибосомы, просто двигателя, т.е. возможности превращать энергию в механическое движение, мало, еще что-то нужно. Но для манипуляции единичными атомами и молекулами, небольшими, я думаю, что такой конструкции хватит. Может быть, я очень наивен, я еще не знаю.

Виктор Вакин: Скажите, возможно ли теоретически создание машины, которая воспроизводит саму себя? Потому что в клетке информация переходит от одной машины к другой - и так по кругу. ДНК – РНК – белки, и белки делают новую ДНК.

Владик Аветисов: Если я вас правильно понял, вопрос в том, может ли машина воспроизводить саму себя, теоретически? Ответ на это дал фон Нейман, теорема о самовоспроизводящихся автоматах. Утверждение теоремы заключается в том, что сложность самовоспроизводящегося автомата не превышает сложности автомата. Поскольку автомат в некотором смысле машина - то ответ на Ваш вопрос - да. Но тут есть тонкость. Она заключается вот в чем. Видим ли мы в биологии такую молекулярную машину, скажем, какой-нибудь белок, который бы сам себя воспроизводил? Нет. Этого нет. Что воспроизводит себя? Система. На самом деле воспроизводит себя не элемент системы, а вся система воспроизводит элемент системы. В этом смысле самовоспроизводящейся машиной является не белок, а клетка.

Продолжение вопроса из зала: Мы снова вернулись к клетке…

Владик Аветисов: Я же аналог, это не обязательно. Потому что, сделав синтетическую или искусственную молекулярную машину, я начну думать о том, как сделать операциональную систему, т.е. систему взаимодействующих машин. Как только в операциональной системе, состоящей из таких искусственных молекулярных машин, получится функциональное замыкание, она станет самовоспроизводящейся, как клетка. Конечно, эти рассуждения пока на уровне фантазий, но, занимаясь искусственными молекулярными машинами сейчас, мы вполне видим эту перспективу.

Вопрос из зала: Я обратил внимание на определенную недосказанность: вот вы рассказываете про механизм, как кинезин перешагивает ногами. Вы говорите о том, что тепловое движение переходит в механическую энергию - в этом весь смысл. Вопрос мой заключается в том: это какой-то физический формализм, или это на самом деле непосредственный механизм? Потому что если взять, например миоглобин, который связывается с кислородом, то это связано с конформационными переходами в белке, геометрия меняется, и фактически, это то же самое, но там механизм другой. Меняется окружение железа, другая геометрия его комплексов в геме. Это не просто абстрактное - тепловая энергия переходит в механическую энергию, там это расписать можно более четко. Вы об этом не говорите, это не входит в тему этой лекции, или это два принципиально разных механизма, два разных объяснения?

Владик Аветисов: Правильно ли я понял, что то, что происходит в активном центре миоглобина, вам понятно? И вам понятно, что когда миоглобин присоединяет молекулу NO или молекулу кислорода, то в активном центре возникает стерическое напряжение, оно возникает на временах порядка 10-13 секунды, - это и есть возмущение быстрых степеней свободы. Дальше начинается каскад конформационных перестроек, которые приводят молекулу белка в другое конформационное состояние. В этом новом состоянии миоглобин снова может присоединить к активному центру NO или молекулу кислорода.

Вы спрашиваете, а где тут машина? Конформационные переходы? Не всякие конформационные переходы определяют машину. У вас должна быть оторванная медленная мода.

Вот возьмем обычную глобулу, просто обычную запутанную глобулу, подогреем ее, и она тоже начнет релаксировать. Там будут конформационные переходы? Конечно, будут. Но это не машина. Сам факт конформационных переходов еще не означает, что перед вами машина. А где в миоглобине машина?

Вы, конечно, представляете себе активный центр миоглобина. Там есть ион железа. Для того чтобы к этому иону железа присоединился малый лиганд, железо должно быть выдвинуто из гемовой плоскости. А когда лиганд присоединяется к железу, железо смещается обратно в гемовую плоскость. Кто контролирует эти перемещения? Два аминокислотных остатка, один снизу гемовой плоскости, другой сверху, и вот смещение этих аминокислотных остатков, которые, в свою очередь, контролируются движениями соответствующих спиралей, - и есть элементы машины. Конечно, то, что происходит в активном центре миоглобина, - это процессы, происходящие на более коротких временных масштабах, чем, например, те процессы, которые связанны с механикой кинезина, где большие конформационные переходы - он переставляет свои лапы. Это другая временная шкала, но характер происходящего примерно такой же. Очень хороший пример с миоглобином. Этот пример показывает, как именно белок, как машина, манипулирует единичным атомом, в данном случае - ионом железа, и при этом умудряется, при относительно больших флуктуациях структуры активного центра, позиционировать атом железа относительно гемовой плоскости с точностью до одной десятой ангстрема.

Продолжение вопроса: Но там жесткая плоскость, особых нет у него флуктуаций.

Владик Аветисов: Плоскость - да, а вокруг плоскости…

Продолжение вопроса: То есть так или иначе, актин-миозиновый комплекс, кинезин, везде все равно есть какой-то конкретный механизм, то есть говорить, что где-то есть тепловое возбуждение, – это формализм и упрощение.

Владик Аветисов: Тепловое возбуждение, как таковое – это не главное. Не случайно мы сделали именно фрактальную глобулу, то есть структуру, иерархически уложенную, где возмущение быстрых степеней свободы каскадно, то есть специальным образом, передается на медленные степени свободы. Если мы посмотрим на белок, то там тоже есть специальным образом организованная часть, которая передает возмущение, энергию, выделенную в активном центре, … и так далее.

Елена Романенко: Можно мне еще дополнить? Возможно ли агрегированное взаимодействие этих молекулярных машин, есть какой-то еще перенос информации между близко взаимодействующими или последовательно взаимодействующими молекулами?

Владик Аветисов: То есть можно ли между молекулярными машинами организовать передачу информации, сигналов? Помечтать можно….

Елена Романенко: То есть никакой информации об этом сейчас нет?

Владик Аветисов: Ну, таких данных пока вроде нет. А что, это кто-то сделал?

Елена Романенко: А в клетке разве не последовательно?

Владик Аветисов: Вы об искусственных машинах или естественных? Если о естественных, то да, конечно, то, что называется метаболической сетью, это и есть как раз сложная функциональная система взаимоотношений между молекулярными машинами в клетке.

Елена Романенко: А как там происходит перенос информации?

Владик Аветисов: По-разному. Честно говоря, вы меня спрашиваете про биологию, я же не биолог, не надо забывать. …

Елена Романенко: Хорошо. Если возьмем две полимерные глобулы, они будут взаимодействовать? И можно ли их как-то скоординировать?

Владик Аветисов: Я вам расскажу об одной работе, которую мы сейчас делаем. Это математическое моделирование динамики белковой молекулы примерно на 10 временных порядках, скажем, на временах от 10-10 секунды до 1 секунды. Решить такую задачу непросто, потому что белковая молекула – это очень сложная структура, там разномасштабные движения, и их нужно каким-то образом все описать. Мы для этого использовали очень красивую математику, о которой я здесь совсем не говорил, но которая как раз описывает динамику на иерархиях. Так вот, мы построили такую модель белка и попытались с помощью этой модели описать рабочий цикл молекулярной машины типа миоглобина - связывание и отрыв малого лиганда. Знаете, что мы обнаружили? Если правильно описать сложную динамику белковой молекулы, то становится понятно, что белковая молекула будет очень тонко чувствовать окружение. Все знают, что если чем-то нагрузить белковую молекулу, например, посадить на нее какую-нибудь достаточно большую молекулу, то работать она будет плохо, потому что будет нагружена, стеснена. Оказывается, что это, вроде бы, не совсем так. Представим себе, что мы нагружаем белковую молекулу все больше и больше и смотрим, как она работает под нагрузкой. До некоторого момента она никак не будет откликаться на нагрузку, никак не будет реагировать. Однако как только мы, образно говоря, "перебрали", нагрузили чуть больше некоторого значения, функциональная активность белковой молекулы изменится скачком, а дальше с ней опять ничего происходить не будет.

Таким образом, у белковой молекулы нет гладкого отклика на изменение внешних параметров. Существуют очень узкая область значений параметров, в которой функциональная активность белка резко меняется. Вот эти узкие параметрические зоны - влияние внешней среды, о котором вы говорите - используются клеткой для управления активностью белков в сложной функциональной системе. Сигналы, которыми, условно говоря, обмениваются белки, могут быть просто химическими.

Борис Долгин: Я позволю себе один вопрос. Кому первому принадлежит идея использовать кибернетическую метафору, например, "машина" - это ваше?

Владик Аветисов: Это общепринятый термин, откройте любой современный учебник по биофизике, и в разделе «Белки» вы увидите фразу: белок – это молекулярная машина. На вопрос, что это такое, ответа вразумительного не будет. Только сейчас становится понятно, каким смыслом этот термин можно наделить.

Я должен сказать, что концепция "белок–машина", появилась еще тогда, когда я был студентом. Эти идеи я впервые услышал в МГУ на лекциях Льва Александровича Блюменфельда. Тут конечно надо упомянуть еще и Симона Эльевича Шноля, Михаила Владимировича Волькенштейна - вообще советскую биофизическую школу 60-х 70-х годов. И, по-моему, она была первой в том, что белок – это машина. Но тогда не было математического аппарата, которым можно было бы адекватно отразить эту идею, построить правильную физику тогда не удалось, но метафора "белок-машина", конечно, принадлежит им.

Борис Долгин: Спасибо большое, это было очень интересно.

Смотрите также: «Живая природа – мир молекулярных машин» Сергей Нечаев Топология и загадка укладки ДНК Сергей Нечаев Почему не запутывается ДНК