Максим Руссо: Борьба с лейкозом на молекулярном уровне

Максим Руссо Тирозинкиназа zap-70 Wikimedia Commons

Недавно в Москве закончился II конгресс гематологов России, в ходе которого компания-участник «Сколково» «Фьюжн Фарма» познакомила врачей с разрабатываемым ею новым средством для лечения хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза. Препарат представляет собой ингибитор тирозинкиназы.

Если вспомнить основы биологии, можно догадаться, что этот препарат останавливает или тормозит (как и положено ингибитору) деятельность какого-то белкового фермента – тирозинкиназы. Чтобы понять, зачем это нужно и что делает в клетке тирозинкиназа, надо познакомиться с важным понятием молекулярной биологии – фосфорилированием белков.

Фосфорилирование – это эпохальный процесс, который бывает в жизни каждого белка. Именно после фосфорилирования белок начинает выполнять в клетке свою работу. Состоит это процесс в том, что от молекулы АТФ отщепляется группа PO4 и присоединяется к молекуле белка. После этого белок активируется.

Производят эту операцию особые белки, которые называются киназами. В зависимости от того, к какой аминокислоте киназа присоединяет фосфатную группу, различают разные виды киназ. Если присоединение происходит к тирозину, то его делает тирозинкиназа.

Процессы жизненного цикла клетки: клеточный рост, дифференцировка клеток, деление и смерть – зависят от белков, которые фосфорилирует тирозинкиназа. Как правило, вещества, регулирующие эти процессы («факторы роста»), поступают извне, попадают на мембрану клетки и там встречаются с рецептором, содержащим тирозинкиназу. Активируется рецептор, тирозинкиназа начинает фосфорилировать определенные белки, клетка начинает расти или делиться.

Чрезмерная активность киназ, осуществляющих активацию белка через фосфорилирование, лежит в основе многих онкологических заболеваний, т.к. приводит к неконтролируемому росту и делению клеток.

Так всё происходит в норме: киназы правят жизнью клетки, вовремя запуская нужные процессы. Но если ход их работы нарушится, то последствия будут печальны. Чрезмерная активность киназ лежит в основе многих онкологических заболеваний, ведь эта активность приводит к неконтролируемому росту и делению клеток.

Собственно первую тирозинкиназу ученые открыли в 1980 году, изучая онкологическое заболевание кур – саркому Рауса. Эта болезнь переносится вирусом. В ходе эволюции этот вирус «подцепил» у какого-то другого организма ген, кодирующий тирозинкиназу. За время жизни в вирусном геноме этот ген несколько модифицировался, и теперь, когда вирус попадает в клетку курицы, тирозинкиназа начинает усиленно работать и вызывает в итоге саркому Рауса.

Хронический миелобластный лейкоз также связан с активностью тирозинкиназы. Эта болезнь в подавляющем большинстве случаев наступает в результате мутации, которая получила название «филадельфийская хромосома», в Филадельфии работали Питер Ноуелл (Пенсильванский университет) и Дэвид Хангерфорд (Онкологический центр Фокса Чейза), открывшие эту мутацию в 1960 году. «Филадельфийская хромосома» возникает в результате обмена участками между девятой и двадцать второй хромосомами. После этого в организме вместо двух белков синтезируется один. Он получил название BCR-ABL. Он вызывает безудержную активность тирозинкиназы, которая фосфорилирует без отдыха, что воспринимается клеткой как сигнал к росту и делению. В конечном итоге развивается миелобластный лейкоз. «Филадельфийская хромосома» ответственна за 95% случаев хронического миелобластного лейкоза и некоторое количество случаев острого.

Поняв механизм возникновения болезни, ученые нацелились на разработку средства, позволяющего остановить патологическую активность тирозинкиназы, то есть за создание ингибитора.

Конечно же, ученые, поняв механизм возникновения болезни, нацелились на разработку средства, позволяющего остановить патологическую активность тирозинкиназы, то есть за создание ингибитора. В конце 1990-х годов был создан первое высокоэффективное лекарство – иматиниб. Оно также известно под коммерческим названием «Гливек». Применение нового лекарства было разрешено в США в мае 2001 года, после двухлетних клинических испытаний Его разработала группа ученых во главе с Николасом Лайдоном, Чарльзом Сойерсом и Брайном Друкером. Мы уже рассказывали об их работе, перечисляя потенциальных кандидатов на получение Нобелевской премии по физиологии и медицине.

«Гливек» не избавляет больного от миелобластного лейкоза насовсем, но позволяет ему жить, регулярное принимая лекарство, подобно тому, как больные диабетом принимают инсулин. Ингибитор, поступая в организм, подавляет смертоносную активность тирозинкиназы, и миелолейкоз не развивается.

Создание «Гливека» стало большим прорывом в борьбе с лейкозом, подобного которому раньше не было. Журнал «Тайм» поместил изображение лекарства на обложку, назвав его «пулей» против рака. В 2009 году Друкер, Лайдон и Сойерс получили премию Ласкера-Дебейки (Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award) за то, что им удалось «превратить смертельный рак в контролируемое хроническое заболевание». Вскоре последовало создание еще ряда подобных препаратов: дазатиниба («Спрайсел»), нилотиниб («Тасигна»), понатиниба («Иклусиг») и других.

Фармацевтические компании всего мира продолжают поиск новых препаратов. Зачем это нужно, если существует «Гивек»? Дело в том, что существует ряд мутаций в «филадельфийской хромосоме», которые делают тирозинкиназу устойчивой к действию «Гливека». Поэтому для этих форм лейкоза требуются новые препараты.

Также «Гливек» и другие уже существующие ингибиторы тирозинкиназы не лишены и других недостатков. Они могут вызывать побочные эффекты разной степени тяжести. Наконец, они просто очень дороги. Если средний работающий россиянин чаще всего способен оплатить регулярное получение инсулина (средний пенсионер – не всегда, но часто), то о том, чтобы средний россиянин, или даже американец, мог заплатить за свой «Гливек», к сожалению, речи быть не может. Напомним, что в 2013 году более сотни онкологов, в том числе и создатель «Гливека» Брайан Друкер, опубликовали научном журнале Blood открытое письмо, в котором назвали аморальной цену, требуемую за лекарство производителем – компанией Novartis. В 2001 году стоимость годового курса иматиниба составляла 30 тысяч долларов, но к 2012 году она возросла до 92 тысяч, что приносит производителю 4,2 млрд. долларов в год. Ученые утверждают, что расходы разработку и клинические испытания лекарства были покрыты первым миллиардом долларов, вырученным компанией, всё остальное составляет чистую прибыль.

Здесь, конечно, можно рассуждать, что прибылью от «Гливека» Novartis окупает не только его создание, но и многие разработки, которые не принесли результата, а также будущие исследования и создание новых лекарств. Но, как бы не оценивать действия производителя, надо признать, что высокая цена делает «Гливек» и ему подобные препараты недоступными для многих больных.

Поэтому разработки не прекращаются. Этим занята и компания «Фьюжн Фарма». В поисках новых лекарств используются современные методы «рационального дизайна лекарств», когда исследование начинается с компьютерного моделирования молекулярной структуры потенциального лекарства. Программа просматривает огромное количество веществ, отбирая из них те, молекулы которых удовлетворяют заданным условиям. Лишь те немногие вещества, которые попали в «шорт-лист», проходят в следующую стадию, когда работа переносится с компьютера в лабораторию и начинаются испытания in vivo. После успешных испытаниях на животных можно переходить к клиническому испытанию нового лекарства на людях.

Ингибиторы протеинкиназ перспективны в борьбе в том числе с крупноклеточным раком легкого, раком почки, глиобластомой, миелофиброзом, ревматоидным артритом, дистрофией сетчатки.

В данный момент препарат PF-114, который разработан в «Фьюжн Фарма», показал в высокую эффективность в лабораторных испытаниях. Он успешно справляется с миелолейкозом, в том числе и с теми формами заболевания, которые резистентны по отношению к другим существующим препаратам: «Гливеку», «Тасигне», «Спрайселу». Также эксперименты подтверждают высокую селективность действия PF-114, то есть минимизацию возможных побочных эффектов. В дальнейшем разработчики планируют перейти к международным клиническим испытаниям этого препарата.

В заключение отметим, что ингибиторы протеинкиназ, в том числе тирозинкиназы, перспективны не только в борьбе с хроническим миелобластным лейкозом. Есть ряд других заболеваний, обусловленных патологической активностью различных тирозинкиназ, (в том числе крупноклеточный рак легкого, рак почки, глиобластома, миелофиброз, ревматоидный артрит, дистрофия сетчатки) следовательно, с этими болезнями также можно справиться, создав подходящий ингибитор.

Смотрите также: Максим Руссо Теломераза: друг и враг Александра Брутер Генотерапия лейкоза: новый этап В Гиперкубе Сколково впервые пройдет крупнейшая международная конференция стартапов и инвесторов - Startup Village

Лекарства против рака