Антибиотики и бактерии: гонка вооружений

По данным ВОЗ, человечество проигрывает битву с бактериями, для этого есть и биологические, и экономические причины

Как отмечает Всемирная организация здравоохранения, устойчивость болезнетворных бактерий к антибиотикам приобретает в мире все более угрожающие масштабы. Исходя из пессимистических прогнозов, через 20 лет человечество может оказаться бессильно перед бактериальными инфекциями.

На конференции "Нано-биотехнологии в перспективных космических экспериментах" (2012 год) Евгений Куликов из института микробиологии имени С. Н. Виноградского РАН отметил, что если в 1945–65 годы наблюдались только первые случаи антибиотикоустойчивости бактерий, а в 70-80-е годы резкого прироста устойчивости к патогенам не происходило, то с начала 90-х резистентных к антибиотикам штаммов становится все больше. В связи с увеличивающимися сроками выздоровления растут и затраты на восстановление пациентов. Приведенные в докладе Куликова данные по ЕС, Исландии и Норвегии (статистики по России нет) свидетельствуют о том, что каждый год дополнительно требуется 900 миллионов евро, чтобы справляться с больничными инфекциями, и еще 600 миллионов евро, чтобы оплачивать связанную с этим нетрудоспособность населения.

В докладе ВОЗ, посвященном мутациям болезнетворных бактерий, тоже высказывается серьезная озабоченность: "Миру грозит постантибиотическая эра, когда люди будут снова умирать от травм, потому что многие инфекции окажутся непобедимыми".

Доктор Кейи Фукуда, один из директоров ВОЗ по безопасности здоровья, считает, что эффективные антибиотики были одним из китов, на котором зиждилась уверенность общества в гарантированном здоровье и продолжительности жизни. Однако сейчас эта уверенность поколебалась. И связано это во многом с тем, что само лечение пациента в стационаре может обернуться заражением множественноустойчивыми патогенами: больной "подцепляет" внутрибольничные штаммы. А они всегда присутствуют там, где используются антибиотики, причем чем больше применяется антибиотиков, тем "вооруженнее" против них становятся микробы.

В чем же причина гонки вооружений между антибиотиками и патогенами? Напомним, что антибиотики (от древне-греческого "анти" – против, "биос" – жизнь) – лекарственные препараты для лечения инфекционных заболеваний, обладающие высокой биологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов и злокачественным опухолям. Все они природного происхождения (получаются из грибов, микробов, растений, живых тканей, а также их модификации) и способны уничтожать болезнетворные бактерии, останавливать их рост и размножение (к слову, болезнетворные составляют только примерно 1 процент от всех существующих в мире бактерий).

В далеком 1884 году датский ученый Грам предложил свой метод исследования бактерий, который используется до сих пор. Для окрашивания клеточной мембраны стенки бактерии используется специальный анилиновый краситель и раствор йода для фиксации цвета. Бактерии, которые после промывания прочно окрашивались, получили название грамположительных, а те, что обесцвечивались, – грамотрицательных. Патогены в зависимости от формы делятся на кокки (круглые), палочки и извитые. Например, есть грамположительные кокки: стафилококки (гноеродные), стрептококки (вызывают воспалительные гнойные процессы у человека и животных). Грамотрицательные кокки: менингококки (возбудители менингита), гонококки (возбудители гонореи), пневмококки (возбудители пневмонии). Извитые патогены (например, спирохеты, спириллы) грамотрицательны, как скажем, возбудитель сифилиса – закрученные спиралевидные бактерии (бледная трепонема). Палочки являются возбудителями сибирской язвы, дифтерии, туберкулеза и других болезней.

В свою очередь антибиотики бывают узкого спектра действия (только против грамположительных или грамотрицательных бактерий) или широкого (воздействуют и на те, и на другие). Важнейшие классы антибиотиков терапевтического назначения: b-лактамные (пенициллины, цефалоспорины – действуют на грамположительные и грамотрицательные бактерии), амино-гликозидные (стрептомицин, амикацин, гентамицин – в основном на грамотрицательные бактерии), тетрациклины (на грамположительные и грамотрицательные, хламидии, простейшие), макролиды (антибактериальные и противогрибковые – на грамположительные, грибы, некоторые простейшие), полипептидные и депсипептидные (полимиксины, ацитрацины – в основном грамотрицательные бактерии).

Все эти знания стали доступны человечеству после 1928 года, когда британский микробиолог Александр Флеминг, можно сказать, случайно открыл пенициллин. Ученый уже тогда предположил, что появление чудесного антибактериального оружия может вызвать симметричный ответ: микробы найдут возможности приспособиться к антибиотикам. Так оно с течением времени и оказалось. Например, там, где перестали действовать пенициллины (при лечении ангины, скарлатины, раневых, некоторых венерических инфекций), пришлось применять цефалоспорины, принадлежащие, как и пенициллины, к так называемой бета-лактамной группе антибиотиков. Цефалоспорины первого поколения стали применяться для лечения дыхательных путей, мочевыделительной системы, постоперационных осложнений. Затем появились цефалоспорины второго поколения (лечение кишечных инфекций) а потом, как следствие "гонки вооружений", и третьего поколения – их используют в тех случаях, когда препараты первых двух поколений бессильны из- за бактериальной устойчивости. В конце 80-х годов появились еще одна подгруппа бета-лактамной группы антибиотиков широкого спектра – карбапанемы, которые помогают лечить госпитальные осложнения вроде пневмонии, инфекции кровотока, мочеполовых путей, сепсиса новорожденных, инфекции пациентов отделения интенсивной терапии. Изначально карбапанемы были мощнейшим оружием – они помогали в 100 процентах случаев. Но это продлилось недолго: сейчас в некоторых странах около половины пациентов оказались невосприимчивы к этим лекарствам. В частности, карбапанемы оказались бессильны против супербактерии, синтезирующей высокотоксичный фермент NDM1, резистентный практически всем бета-лактамным препаратам. Эта бактерия-монстр была обнаружена несколько лет назад у британских пациентов, вернувшихся из Индии и Пакистана после косметической хирургии. И это лишь небольшая часть истории противостояния антибиотиков и патогенов, длящегося уже несколько десятков лет.

Традиционно резистентность к антибиотикам связанна в первую очередь с так называемыми больничными инфекциями. Больничные палаты – особая среда, где война между лекарствами и бактериями идет особенно жарко, что дает последним возможности для ускоренной эволюции. Однако в последние годы поле битвы расширяется. Андрей Летаров, заведующий лабораторией вирусов микроорганизмов института микробиологии имени С. Н. Виноградского РАН, в беседе с корреспондентом Радио Свобода напоминает, что "еще несколько лет назад, когда мы говорили о резистентности к антибиотикам, упоминали только больничные инфекции. Однако устойчивость проявляется и у "домашних" пациентов. Если раньше резистентность была маргинальной и проявлялась в нескольких процентах случаев, то ныне процент устойчивости может достигать и 80".

Это сказывается и на медицинской практике. Когда терапевт прописывает от пневмонии домашнему больному макролидный антибиотик (дается тем, у кого аллергия на пенициллины и цефаллоспорины), то его действие обязательно контролируется через 2-3 дня. Если такой антибиотик оказался неэффективен, его меняют на другой. В особо сложных случаях комбинируют несколько разных препаратов, то есть метод проб и ошибок становится реальностью.

Резистентность к антибиотикам научились вырабатывать самые разные инфекции. Например, в докладе ВОЗ отмечается, что широко распространенная инфекция кишечной палочки, которая традиционно лечилась фторхинолонами, антибиотиками широкого спектра действия, ныне тоже демонстрирует устойчивость. Неэффективность лечения гонореи третьим поколением цефалоспоринов была подтверждена в Австрии, Австралии, Канаде, Франции, Японии, Норвегии, Словении, Южной Африке, Швеции и Великобритании. В некоторых источниках отмечается, что до 60 процентов стафилокковых инфекций, вызывающих гнойно-воспалительные очаги и интоксикацию, в Европе метицилин-устойчивы (MRSA). У пациентов с MRSA (метициллин-устойчивым золотистым стафилококком), на 64 процента больше риск умереть, чем у тех, кто восприимчив к антибиотикам. В США около 2 миллионов человек страдают от патогенных бактерий, резистентных антибиотикам, а 23 тысячи умирают ежегодно от инфекций, так как мультибактериальные препараты помочь не в состоянии.

Ситуация в развивающихся странах выглядит еще более серьезно. В Африканском регионе просматривается значительная невосприимчивость кишечной палочки к цефалоспоринам и фторхинолонам последнего поколения. В некоторых зонах этого региона 80 процентов случаев золотистого стафилококка – MRSA. В Юго-Восточной Азии, где живет одна четвертая населения земного шара, отмечается высокая резистентность кишечной палочки и клебсиеллы пневмонии к цефалоспоринам и фторхинолонам третьего поколения. В Тихоокенском регионе резистентны к антибиотикам до 80 процентов этих инфекций. И это лишь некоторые примеры, касающихся далеко не всех патогенных микроорганизмов.

С появлением антибиотиков у людей изменилось мироощущение: мы научились контролировать бактериальные инфекции, вытеснили смерть из жизни. Уколоться в саду и от этого умереть стало больше невозможно

Андрей Летаров говорит о сложившейся ситуации как о кризисе нашей общей уверенности в безопасности здоровья. Все привыкли думать, что непобедимых инфекций нет. "С появлением антибиотиков у людей изменилось мироощущение: мы научились контролировать бактериальные инфекции, вытеснили смерть из жизни. Уколоться в саду и от этого умереть стало больше невозможно". Теперь от этого мироощущения приходится отказываться. По оценке Летарова, в России ситуация с устойчивостью к антибиотикам ничем принципиально не отличается от остального мира: за последние несколько лет резистентность возросла от отдельных случаев до десятков процентов случаев заболеваний. Более того, в России опять появился туберкулез, успешно побежденный в советские годы. И произошло это не только потому, что системная профилактика, принятая в советское время, перестала работать, но и в силу возникновения устойчивых к антибиотикам штаммов.

Почему вырабатывается устойчивость

Андрей Летаров отмечает, что, с одной стороны, далеко не всегда антибиотики правильно применяются при лечении. Зачастую предписанный врачом курс пациенты выдерживают не до конца – бросают пить лекарства, как только наступит улучшение, а между тем не все микробы в организме успевают погибнуть и дают о себе знать через какое-то время – инфекция возвращается снова и требует повторного курса, а затем, возможно, и становится хронической. Это дает патогенам возможность научиться лучше противостоять антибиотикам. Дезинфицирующие средства в больницах тоже "учат" микробы приспосабливаться: мутации в ДНК бактерий позволяют противостоять лекарствам, и эволюционировавшие бактерии-мутанты становятся все более опасными для пациентов стационаров. Есть и другой существенный источник устойчивых бактерий: в сельском хозяйстве (животноводстве, птицеводстве) антибиотики часто используются практически бесконтрольно. Ими же могут быть обработаны растительные продукты, особенно если их транспортируют с континента на континент и необходимо увеличить сроки хранения. В итоге продукты, содержащие антибиотики, попадают на стол. Сами того не ведая, мы становимся пассивными потребителями этих лекарств, пусть и в минимальных дозах. Никто не знает, каким будет кумулятивный накопительный эффект для человека, получающего регулярно, такие казалось бы, незначительные дозы. Вспомним еще о быстрорастущем населении Земли (сегодня оно составляет более 7 миллиардов человек) и глобальном характере международной миграции – очевидно, что у бактерий появилось больше возможностей обмениваться информацией и в ходе генетического переноса производить все более неуязвимые штаммы.

Профессор химической биологии Ричард Ли из St. Jude Children's Research Hospital в Мемфисе, открывший в 2014 году полусинтетический антибиотик спектинамидес, рассказал в интервью Радио Свобода, что источник возрастающей устойчивости к антибиотикам – страны третьего мира, где низкий уровень здравоохранения: "Очевидно, что за 70 с лишним лет использования антибиотиков бактерии сумели приспособиться практически ко всем противомикробным средствам. Однако пока в мире будут оставаться такие бедные страны, как, скажем, Индия, где многие местные жители покупают на рынке горсть таблеток и принимают их все сразу (там так решается проблема бактериальных инфекций), большого порядка в употреблении антибиотиков мы не наведем".

Кто-то, путешествуя по Индии, обращается к врачу или попадает в госпиталь с диареей, а потом возвращается в Европу или в США, "обогащенный" бактериями-мутантами

Ричард Ли рассказал о выявленном в 2008 году гене, кодирующем им фермент Нью-Дели NDM-1 (металло-бета-лактамаза-1) – это один из многих белков, которые блокируют действие карбапанемов. Этот ген распространяется от одного штамма к другому в ходе горизонтального переноса и воспроизводит бактерии-монстры. Фактически это может выглядеть так: кто-то, путешествуя по Индии, обращается к врачу или попадает в госпиталь с диареей, а потом возвращается в Европу или в США, "обогащенный" бактериями-мутантами. Заболевание может возобновиться, и такой пациент вполне может попасть теперь уже в госпиталь на родине, распространяя опасные вариации патогенов еще дальше.

Борьба

Как бороться с изменчивыми патогенами? Самый очевидный путь – разработка новых, более совершенных антибиотиков. Этот процесс выглядит примерно так. Естественные продуценты антибиотиков – актиномицеты, плесневые грибы, бактерии. Главное место их обитания – почва. Так, чтобы выделить микроорганизмы, образующие антибиотики, берутся пробы почвы, их высушивают и делают высевы на специальные питательные среды. Сегодня испытываются новые продуценты, например, миксобактерии, производящие большое количество противомикробных агентов. Растения, животные и даже микробы исследуются в качестве возможных продуцентов новых антимикробных препаратов. Возможно, новые антимикробные ресурсы скрывают и океанские глубины.

Пути получения новых антибиотиков – это мутагенез (искусственное получение мутаций с помощью мутагенов), клеточная и генная инженерия. Мутагенез происходит в ходе использования мутантных штаммов, у которых блокирован синтез отдельных фрагментов молекулы антибиотика. Клеточная инженерия помогает получать гибридные антибиотики, например, с новыми комбинациями агликона и сахаров. Генетическая инженерия позволяет вводить в геном микроорганизма информацию о ферменте, необходимом для модификации продуицируемого антибиотика.

Примером разработки нового лекарства с использованием этих сложных технологий является спектинамидес – лекарство против туберкулеза (ТБ). Это инфекционное заболевание вызывается микобактерией (Mtb), распространяется по воздуху и обычно поражает легкие, что становится ежегодно причиной смерти 1,3 миллиона человек. ТБ лечится антибиотиками, но в последнее время мультирезистентная (MDR) бактерия ТБ существенно затруднила лечение. С ней приходится бороться в течение 2 лет, используя различную комбинации антибиотиков, которые весьма токсичны. Подобная терапия может иметь серьезный побочный эффект (например, гепато- или нефротоксические реакции). Помимо мультирезистентной бактерии появилась и микобактерия с продленным эффектом резистентности (XTB), отмеченная в 92 странах: некоторые штаммы ХТВ устойчивы ко всем видам лекарств. В течение шести лет над этой проблемой работал интернациональный коллектив ученых под руководством Ричарда Ли. В итоге ученые доказали на мышах эффективность нового лекарства спектинамидес для лечения туберкулеза с минимальным побочным эффектом. Изначально ученые использовали препарат для лечения гонорейных инфекций – спектиномицин, который блокирует рибосомы патогенных бактерий, и тем самым останавливает их рост. Исследователи проанализировали структуру антибиотика и испробовали различные модификации, чтобы получить новый класс. Этот полусинтетический антибиотик имеет высокую активность против обеих – MDR и XTB – и не "выталкивается" из ТБ-бактерий, что делает лекарство более эффективным.

"Исследование показывает, как классические антибиотические вещества, полученные из натуральных продуктов, могут быть подвержены редизайну, целью которого становится создание мощных полусинтетических соединений. Именно они способны преодолеть механизмы лекарственной резистентности", – прокомментировал исследование Ли. Теперь новое лекарство проходит клинические испытания.

Андрей Летаров считает, что альтернативой разработке новых антибиотиков может стать фаговая терапия: лечение бактериальных инфекций с помощью вирусов, которые эти бактерии поражают. Первый опыт фаговой терапии был осуществлен даже раньше появления первых сульфаниламидных препаратов: французский ученый Феликс Д’ Эрель лечил таким образом в начале XX века дизентерию, холеру в Индии и даже несколько случаев чумы. Возвращение интереса к фаговой терапии произошло в конце 80-х годов, как раз одновременно с проявлением устойчивости некоторых микробов к антибиотикам. Механизм действия заключается в том, что фаг проникает сквозь стенку бактерии, прокалывая ее специальной белковой иголкой, которая потом "разбирается", хвост фага достигает внутренней мембраны бактериальной клетки и закачивает туда ДНК. Бактериофаги размножаются внутри бактерий и вызывают их лизис (растворение). Микробы зачастую окружают себя защитной пленкой, непроницаемой для антибиотиков: фагам же такая пленка – не помеха. Фаговые лизины (фаги производят особый фермент, который разрушает клеточную оболочку бактерий) могут использоваться в качестве самостоятельных антибактериальных препаратов: особенно хорошо они справляются с грамположительными бактериями. Порой фаговые препараты оказываются даже более эффективными, чем антибиотики (например, в ситуациях труднодоступной локализации бактерий), ими лечат стафилококковые инфекции (гнойно-воспалительные заболевания дыхательных путей), в том числе и метицилин-резистентные стафилококки, инфекции, вызываемые кишечной палочкой, и другие болезни. Однако успешное применение фагов в больших масштабах – более сложная задача, чем использование антибиотиков, поскольку последние имеют более широкий спектр действия. Кроме того, создание современной фаговой терапии требует намного более глубокой исследовательской подготовки, существует и проблема безопасности фаговых препаратов – высокая степень очистки делает эти препараты очень дорогими.

Польза от фаговой терапии очевидна, но пока неясно, может ли подобное лечение широко использоваться на практике

Ричард Ли считает, что будущее за комбинацией различных терапий, одной из которых вполне может стать фаговая: "Польза от фаговой терапии очевидна, но пока неясно, может ли подобное лечение широко использоваться на практике. Бактерии и фаги сосуществуют миллионы лет, но мы пока не знаем, как на этом симбиозе скажется развитие фаговой терапии".

Экономический тормоз

В США в 1980–84 годах появилось около 18 новых антибиотиков, 10 лет спустя – около 12, в начале нового столетия – 4 и, наконец, в 2010–2014 – только один

Андрей Летаров отмечает, что создание нового лекарства от лаборатории до рынка – процесс долгий и затратный. К тому же классы антибиотиков, получаемых из легко воспроизводимых продуцентов, похоже, оказались исчерпаны. Разработки нового антибиотика ведутся научными коллективами годами, и вернуть вложенные средства весьма проблематично. Так, Британское фармацевтическое сообщество отмечает, что доведение нового лекарства от момента изобретения до рынка занимает в среднем 12 лет и обходится в сумму от 50 миллионов фунтов до миллиарда. Проблема не только в высокой стоимости и времени, но и в технической сложности подобных разработок. По данным Европейского медицинского агентства, в лабораториях рассматривались около 90 новых антибактериальных агентов, но ни один из них не проявил себя как принципиально новый механизм действия. А американское агентство FDA (Food and Drug Administration) отмечает, что из 61 антибиотика, рекомендованного к производству с 1980 по 2009 год, 43 процента затем были сняты с продажи из-за серьезных побочных эффектов. При этом показатель снятия с продажи других лекарств – не антибиотиков – всего 13 процентов.

Голая статистика показывает, как мы проигрываем гонку вооружений с бактериями: в США в 1980–84 годах появилось около 18 новых антибиотиков, 10 лет спустя – около 12, в начале нового столетия – 4 и, наконец, в 2010–2014 – только один.

Эти данные безусловно коррелируют с финансовыми показателями: за последние пять лет антибиотики продемонстрировали средний годовой прирост на 4 процента в сравнении с 16,7 и 16,4 процентами соответственно на антивирусные лекарства и вакцины. Хотя антибиотики остаются на третьем месте по прибыльности для фармацевтических компаний после препаратов для центральной нервной и кардио-васкулярной систем, в 2003 году лучше всего продаваемый антибиотик заработал 2,01 миллиарда долларов, а липид, производимый той же компанией, – 9,2 миллиарда (данные Комитета по науке и технологиям Великобритании).

Гораздо более рентабельным для фармакологических компаний становится производство тех лекарств, которые пациенты принимают постоянно или достаточно долгое время: например, препаратов, снижающих артериальное давление, уровень холестерола, противораковых препаратов, антидепрессантов.

За противораковую терапию пациенты платят сотню тысяч долларов. Курс антибиотиков будет стоить максимально 4-5 тысяч долларов

"За антираковую терапию, которая длится три месяца, пациенты платят сотню тысяч долларов. Курс антибиотиков в среднем принимается неделю-две, и лечение в стационаре будет стоить максимально 4-5 тысяч долларов, – отмечает Ричард Ли. – В обоих случаях пациентам спасают жизнь – сомнений нет. Однако фармакомпании будут заниматься разработкой более дорогих лекарств".

Сейчас правительства разных стран обсуждают меры, которые могли бы повысить мотивацию фармацевтических компаний к разработке новых антибиотиков. Это могут быть налоговые скидки или, например, закрепление за производителем эксклюзивных прав на продажу нового лекарства и его аналогов в течение пяти лет. В США и Великобритании предполагается ввести финансовые рычаги, которые помогут уменьшить употребление антибиотиков в немедицинских целях (например, высокие штрафы или заградительные налоги в животноводстве).

ВОЗ разрабатывает собственный план спасения человечества от бактериальных инфекций, который будет озвучен на 68-й ассамблее в мае 2015 года. В нем также будет содержаться призыв к правительствам найти экономические рычаги, стимулирующие исследования в области устойчивости к антибиотикам, увеличить инвестиции в диагностические средства, новые лекарства и вакцины.

Приказано: выжить

Что же в сухом остатке? Вот мнение Андрея Летарова: "До жизни, из которой будут полностью вытеснены антибиотики, человечеству еще далеко. Так что я бы не стал сгущать краски. А пока посоветовал бы "маленькие хитрости" – как можно меньше использовать антибиотики в повседневной жизни, беречь себя, лечиться вовремя".

Ричард Ли считает, что нужно уделять еще больше внимания профилактике: "Поскольку проблема устойчивости к антибиотикам становится общемировой, лучший способ обезопасить себя от бактериальной и вирусной инфекции – это глобальная профилактика. Мы все сейчас тесно связаны, поэтому стоило бы продумать общемировую стратегию. По моим прогнозам, с учетом глобализации резистентность к антибиотикам в будущем будет иметь еще более серьезный экономический эффект. Бактерии существуют уже миллиарды лет, они научились мутировать, и чем лучше мы "вооружаемся", тем крепче становится их "броня".