Рак под прицелом

США объявили злокачественным опухолям войну на уничтожение

*Вот так выглядит клетка рака молочной железы под микроскопом* Американское слово moonshot дословно переводится как «выстрел по Луне». И обозначает не столько собственно полеты «Аполлонов» к спутнику Земли (1969–1972 годы), сколько сам подход «запланировать и сделать что-нибудь невообразимое, не зацикливаясь на возможных рисках и не жалея средств».

Барак Обама употребил именно это слово 12 января, выступая с последним своим посланием к нации в Конгрессе США: «вылечить рак раз и навсегда», то есть борьба с опухолями — это теперь национальный американский мегапроект. Отвечает за мегапроект вице-президент Джо Байден, у которого есть личные мотивы этим заняться: у него год назад погиб от рака мозга 46-летний сын.

Статистика от старухи с косой

В США рак — вторая по распространенности (после сердечных болезней) причина смерти: здесь от него умирает каждый четвертый. В России смертность от рака не так бросается в глаза, но это не заслуга онкологов. Просто сердечные болезни убивают россиян втрое чаще, чем американцев, и в итоге на долю рака приходится всего 15,3% смертей: многие из тех, кто умер бы от рака в 80, не доживают — гибнут от инфаркта в 60. И все равно только с января по ноябрь 2015-го от рака в России скончались 268 226 человек — ровно в два раза меньше, чем в США за тот же период, притом что население России в 2,3 раза меньше населения США.

Почему нас должны интересовать новости про американскую онкологию? Потому что «выстрел по Луне» предполагает не закупку капельниц и таблеток для американских больных, а в первую очередь траты на исследования, результатами которых будут пользоваться и в России.

«Наука о раке в основном делается в Соединенных Штатах. Подавляющее большинство крупных компаний, которые возникли и стали выводить на рынок лекарства против рака, тоже из США», — говорит молекулярный биолог Константин Северинов, профессор американского университета Rutgers University и российского Сколтеха. «Национальные институты здоровья США тратят на исследовательские гранты $20 млрд из своего 30-миллиардного бюджета и поддерживают одномоментно около 50 тыс. грантов. В России количество ученых биомедицинского профиля, которые могли бы на общих основаниях в открытом конкурсе претендовать на такой грант, исчисляется немногими сотнями. Может быть, их сейчас даже меньше сотни», — объясняет положение дел Северинов. И далее: «Мы изучаем неизвестное. И прорывы в борьбе с раком могут прийти из самых неожиданных исследований, например, из изучения инфузорий, как это произошло при открытии фермента теломеразы, играющего большую роль в раковом перерождении клетки. Необходимо, чтобы было большое количество ученых хорошего уровня, занимающихся самыми разными темами, не обязательно напрямую связанными с раком. Есть страны, где эти исследования делать легче. Удобнее. Но идеи, которые необходимы, чтобы получить ответы, — они неизбирательны в некотором смысле, они попадают в головы без привязки к географии. И если с одной стороны десятки тысяч людей, а с другой сотня и идеи приходят в среднем одному человеку из тысячи, то понятно, что в США это произойдет гораздо быстрее. Просто по закону больших чисел».

История сражений

Чем вообще занимаются исследователи рака? Мы привыкли думать, что рак — задача для хирургов. И еще для химиотерапевтов — специалистов по подбору ядов, убивающих опухоль быстрее, чем пациента.

Так примерно и обстояли дела перед тем, как 45 лет назад первую «войну с раком» объявил американский президент Ричард Никсон. В ходе этой войны Национальный институт рака из просто НИИ превратился во что-то вроде отдельного министерства, а правительство США потратило больше $100 млрд на раковые исследования. «Все, что происходит с конца 1990-х в области новых препаратов, расшифровки онкологических мутаций, — это все в каком-то смысле результат той инициативы», — утверждает онколог Михаил Масчан, профессор и заведующий отделением в московском Центре детской гематологии имени Димы Рогачёва.

«Опухоль очень активно пытается иммунную систему выключить»

В тот раз быстрой победы над раком (который оказался не одной болезнью, а сотнями или даже тысячами разных) не случилось. Но зато полностью поменялся язык, на котором про рак говорят и думают. «Исследования рака как болезни сейчас осуществляются в основном молекулярными и геномными методами», — говорит профессор Северинов. Инициатива перешла к молекулярным биологам — экспертам по мутациям и транскрипции ДНК, белкам-рецепторам, клеточной смерти и клеточному делению.

Для старой медицины опухоль была «черным ящиком» — так инженеры называют механизм, о внутреннем устройстве которого ничего не известно, зато внешнее поведение в строго определенных условиях более-менее предсказуемо.

А молекулярная биология попробовала разобраться, что у «ящика» внутри.

Все началось с предположения, что за раком как явлением стоит вирус — как выяснилось позже, в общем случае неверное. «Вирусную теорию рака сформулировал наш соотечественник Лев Зильбер. И создал концепцию онкогена. Идея, что рак нужно изучать методами генетико-молекулярной биологии, возникла вместе с пониманием, что есть мутации, которые приводят к раку. И что есть гены, ответственные за раковое перерождение», — рассказывает Северинов. Нобелевскую премию за открытие таких генов в 1989-м поделили биолог Майкл Бишоп и медик Гарольд Вармус из США.

А потом была волна открытий, которые ввели в обиход ключевые для современной науки о раке идеи и понятия.

Белок p53, который блокирует рост опухолей, журнал Science объявил «молекулой года» в 1993-м. Только в научных статьях за 2015 год он упоминается больше 50 тыс. раз.

Известны и гены BRCA1 и BRCA2, которые при наличии мутаций в разы повышают риск заболеть раком груди. В 2013-м BRCA1 отметился даже в таблоидах, когда Анджелина Джоли по результатам генетических тестов решилась, не дожидаясь диагноза «рак», на превентивную мастэктомию — удаление обеих молочных желез. (Два года спустя ей из тех же соображений удалили яичники и фаллопиевы трубы).

«Разбуженные» Т-лимфоциты (клетки иммунной системы) атакуют раковую клетку

Но настоящий повод к тому, чтобы политики заговорили про moonshot, — это все-таки новые громкие результаты у исследователей. «На своем собственном опыте я узнал, что наука и терапия на пороге невероятных прорывов, — указывает в своем заявлении вице-президент Байден, который из-за болезни сына был вынужден следить за новостями онкологии. — Только за последние четыре года мы стали свидетелями поразительного прогресса. Это переломный момент».

Онкологам несложно назвать причину, по которой Байден говорит именно про «последние четыре года»: ровно столько времени прошло с момента появления лекарства, которое мобилизует на войну с раком наш собственный иммунитет.

Иммунитет, спущенный с поводка

Если у вас заложен нос и поднялась температура — это типичный ответ иммунной системы на что-нибудь чужеродное в организме. Иммунитет распознает и атакует бактерии, вирусы и даже совершенно безобидную пыльцу (если вы аллергик). А вот на клетки злокачественной опухоли, способные убить на самом деле, он почему-то не реагирует.

«Когда я еще в институте учился, все говорили, что иммунная система не видит опухолей, — вспоминает профессор Масчан. — Но оказалось, что на самом деле иммунная система все видит, просто опухоль очень активно пытается иммунную систему выключить. И делает это с помощью специальных сигналов-выключателей».

Главная боевая единица иммунитета, предназначенная для атаки на новые угрозы — это T-лимфоциты. В 1980-е
французские исследователи случайно обнаружили у некоторых из них на поверхности «черную метку» — молекулы CTLA-4, которые мешают атаковать опухоли. Другая такая «черная метка», найденная позже молекула PD-1, которая запускает у T-лимфоцитов механизм самоубийства клетки.

В 1996-м было впервые показано: если «выключить выключатели», то освобожденные T-лимфоциты у мышей начинают атаковать раковые опухоли и те сокращаются в размерах.

«Четыре года назад на рынке появился коммерческий препарат, который снимает этот блокирующий сигнал у людей, — продолжает Масчан. — Его роль не в том, чтобы атаковать опухоль своими силами. Он как бы спускает собаку с поводка».

Лекарство под названием ипилимумаб — это моноклональные антитела, особый белок, который вырабатывает микроскопическими порциями специальная культура клеток в пробирке. Два года назад стали продаваться еще два лекарства, которые действуют по тому же принципу. В 2013-м были опубликованы итоги многолетних клинических испытаний таких лекарств на больных меланомой и некоторыми другими видами рака: у 53% пациентов опухоль под ударами проснувшейся иммунной системы уменьшалась на 80% или больше. Женщина, у которой в результате меланомы в легких образовалась опухоль размером с грейпфрут, спустя 13 лет после поставленного диагноза осталась жива и здорова. У мужчины с метастатическим раком почек опухоли продолжали уменьшаться даже после того, как он перестал принимать препарат. Неудивительно, что в том же 2013 году научный журнал Science объявил иммунотерапию рака «прорывом года».

Препарат ипилимумаб примерно в четыре тысячи раз дороже золота: 1 мг стоит $157, а годовой курс комбинированной терапии с препаратом ниволумаб обходится в $295 тыс

Другой пример «поразительного прогресса за последние четыре года» — это CRISPR, способ точечного редактирования генома. Его изобрели в 2012 году, а выстрелить в терапии рака CRISPR может в близком будущем. В теории он открывает возможность подправить раковые клетки так, чтобы они раковыми быть перестали. Профессор Северинов объясняет: «Так как природа рака генетическая, то если точно известны мутации, которые ответственны за возникновение той или другой формы рака, наверное, при надлежащем развитии CRISPR-технологии могут дать возможность исправлять эти мутации, а следовательно, лечить рак».

Где взять таблетки

Теперь плохая новость: даже если завтра исследователи рака придумают панацею, ее нельзя будет послезавтра купить в аптеке. «Сейчас от появления молекулы до появления лекарства на рынке проходит пять-шесть лет по оптимистичному сценарию, — говорит Масчан. — И это на глобальном рынке, в США и в Европе в первую очередь. Что касается России, то мы, как правило, отстаем на два-три года в силу разных причин, не только экономических».

А экономические причины приходится брать в расчет. Например, препарат ипилимумаб примерно в четыре тысячи раз дороже золота: 1 мг стоит $157, а годовой курс комбинированной терапии с препаратом ниволумаб обходится в $295 тыс., или примерно 24 млн руб.

Даже если лично вы в состоянии собрать такие деньги, не факт, что лечение будет вам доступно. Коммерческие компании оценивают емкость рынка. Если они видят, что в стране нет страховых компаний или государства, которое готово платить такие суммы за вот эти новые препараты, — то просто не торопятся. Тем более что в России вывод лекарства на рынок связан с определенными бюрократическими барьерами.

Можно вообразить и другое развитие событий — как с пенициллином, который до начала 1940-х годов был бесценным веществом вроде радия (его приходилось повторно выделять из мочи больных, чтобы не потерять ни миллиграмма), а в 1950-е уже продавался за копейки в любой аптеке.

Предсказать заранее ход и тем более результаты новой «войны с раком» нельзя — особенно сейчас, пока moonshot существует в виде декларации о намерениях, а не пошаговой программы. Вице-президент США Байден пообещал ученым, что за словами последуют и дела: в ближайший год с онкологами обсудят направления исследований, а с финансистами — бюджет. Если сравнивать этот moonshot с лунной программой, то сейчас на календаре сентябрь 1962-го, когда президент Кеннеди только произнес свою «лунную речь» на стадионе перед 35-тысячной толпой. Астронавты еще не отобраны, ракета «Сатурн-5» существует только в виде набросков, впереди — 7 лет поисков, неудач и работы…

Но уже ясно: лететь стоит во что бы то ни стало.

Фото: publications.mcgill.ca.