Сколько красного советуют пить кардиологи?

Вторая часть беседы Михаила Гельфанда с главным кардиологом Москвы профессором Еленой Васильевой, руководителем Лаборатории атеротромбоза МГМСУ и Центра атеротромбоза ГКБ № 23 им. М. В. Давыдовского. Начало см. в ТрВ-Наука № 194 от 22 декабря 2015 [1].

— Фольклорная картинка атеросклероза — это такая жирная капля с капсулой…

— Фольклорная картинка совершенно неверная. На самом деле в бляшке идет размножение клеток, это благородный пролиферативный процесс, а не дегенерация — отложение кальция и липидов. Некоторые из клеток начинают заполняться жиром, и появляются так называемые пенистые клетки. До сих открыт вопрос, что это — то ли объевшиеся жиром макрофаги, то ли часть из них — объевшиеся жиром гладкомышечные клетки. Потом они лопаются, и вот тогда
образуется жирное пятно внутри.

При любых воспалительных процессах, скажем при туберкулезе, когда образуется туберкулома, макрофаги тоже начинают накапливать жир. Оказывается, что накопление жира макрофагами — это вообще свойство воспаления. Это происходит в туберкуломах, плазмацитомах…

Тем самым возникает вопрос: первичен ли тот факт, что если жира много, то он откладывается в бляшках, или это вторичное следствие воспаления. Очевидно, что тут не будет одного ответа.

— Почему начинают образовываться бляшки — из—за повреждения сосудов?

— Первыми сделали кардиологию клеточной Харкер и Росс в 1970-е годы [2]. Они открыли тромбоцитарный фактор роста; это был первый фактор роста, потом их нашли у многих разных клеток. Они показали, что тромбоциты выделяют вещество, которое стимулирует пролиферацию разных клеток, в том числе гладкомышечных, и сказали, что в основе лежит повреждение эндотелия.

Потом оказалось, что это может быть не просто механическое повреждение, а следствие многих факторов: курения, повышенного давления, повышенной концентрации глюкозы и так далее. Если эндотелий поврежден, он перестает быть неадгезивным, к его поверхности начинают прикрепляться макрофаги и тромбоциты, они проникают под эндотелий, и это запускает пролиферацию клеток и рост бляшки.

В клинике мы стентируем больных. Делаем коронарографию, чтобы понять, куда поставить стент, чтобы раскрыть сосуд, — и, оказывается, иногда ставим его не точно туда, где конец бляшки. Тогда мы стали делать внутрикоронарный ультразвук — можно завести датчик и посмотреть, где же кончается бляшка. Оказывается, часто вовсе не там, где мы видим, если смотрим по контрасту изнутри. Она может занимать куда большую часть длины сосуда. А стенты просто убирают самое узкое место. Поэтому стентирование куда меньше профилактизирует, чем шунтирование, при котором делается обход большей части сосуда. Мы сейчас работаем с патологоанатомами, чтобы построить более реальную модель бляшки.

— А гомоцистеин?

— Там сложная история, я специально его не упоминала, но раз Вы спросили… Гомоцистеин — это аминокислота. Есть редкая наследственная болезнь, гомоцистеинурия, при которой много гомоцистеина. Такие больные, помимо других симптомов, страдают ранним атеросклерозом. Харкер и Росс использовали это как модель для изучения повреждений эндотелия. Потом обнаружили, что у многих людей бывают гетерозиготные мутации по нескольким генам, которые
приводят к небольшому повышению уровня гомоцистеина, а оно коррелирует с прогрессированием атеросклероза и с количеством инфарктов. И все стали это изучать, и мы тоже, в частности, показали, что повышенный уровень гомоцистеина бывает при синдроме Х, когда у человека ишемия, стенокардия, но атеросклероза нет, а только повреждается эндотелий.

Выяснилось: если пить витамины группы В, можно снизить уровень гомоцистеина. Казалось бы: вот здорово, будем пить витамины, но гомоцистеин снижался, а инфарктов меньше не стало. Потом, я помню, был кардиологический конгресс и уже ближе к концу скучный доклад: давали витамины при инфаркте, чтобы снизить уровень гомоцистеина. Они рассчитывали снизить смертность на десять процентов, это можно прикинуть статистически. Но исследование было досрочно прервано из-за повышения смертности в группе, которой давали витамины. Это одно из моих самых ярких впечатлений от этих конгрессов. С тех пор я никогда ни одному человеку витамины профилактически не назначила. Только если доказан дефицит витаминов, тогда назначаем.

Такая же классическая тема — антиоксиданты. Вроде ясно, что если есть избыток активных форм кислорода, то это плохо. Так что будем уменьшать оксидативный стресс. Антиоксиданты должны продлевать жизнь, улучшать кожу девушкам, и вообще всё должно быть хорошо. А дальше все аккуратные рандомизированные исследования показывают провал имеющихся в настоящее время антиоксидантов.

— Нет эффекта или хуже?

— Или так, или так.

— То есть красное вино уже не надо пить?

— Красное вино пить надо, только весь вопрос — сколько. По всем эпидемиологическим исследованиям, диета хорошо работает. Например, четко доказано, что в тех местах, где потребляют много рыбы, меньше заболеваемость атеросклерозом. Причем это не наследственная предрасположенность: если люди переезжают, скажем, из Японии в Америку и едят больше мясных жиров, риск повышается.

Но когда стали кормить подопытных специально сделанными препаратами, скажем омегой-3, стали получать противоречивые результаты — и так уже много лет. С антиоксидантами то же самое: использование естественных источников антиоксидантов, прежде всего овощей, безусловно, оказывает положительный эффект. Но если даешь искусственный препарат, то есть высокую дозировку, можно получить обратный эффект.

— Как эволюционировали теории возникновения бляшек?

— Нас интересуют не теории, а факты. Мы пытаемся понять, какова роль воспаления в прогрессировании роста бляшек. И что такое вообще бляшка.

А эволюция на самом деле не такая большая, как кажется. Еще Рудольф Вирхов в XIX веке описал всё очень точно: в первых описаниях он уже отмечал воспаление в бляшках. Осталась даже актуальной теория Николая Николаевича Аничкова, президента Академии медицинских наук СССР с 1946-го по 1953 год: липиды — в том числе употребление холестерина с пищей — играют большую роль в возникновении атеросклероза и риске ишемической болезни.

Животные жиры, которые мы употребляем с пищей, — это всего 10% от всех жиров, участвующих в обмене холестерина. Но если мы употребляем их очень много, то уменьшается синтез рецепторов, захватывающих липопротеиды низкой плотности из плазмы. Человек, который ест много животных жиров, по строению клеток становится похож на людей с семейной гиперхолестеринемией, у которых исходно этих рецепторов мало.

Другое дело, что это не единственный фактор. Есть люди с низким уровнем холестерина, у которых всё равно развивается атеросклероз. Воспаление, где бы оно ни было, — пародонтит, парапроктит, ревматоидный артрит — коррелирует и с риском и прогрессированием атеросклероза, и с частотой развития осложнений. Есть такой общий показатель — С-реактивный белок, маркер воспаления. Он тоже сильно коррелирует с частотой осложнений атеросклероза.

— Правильно ли я понимаю, что у этого есть два компонента: чисто механическая обструкция сосуда, когда бляшка растет и закрывает кровоток, а второе — воспаление, которое провоцирует образование тромба? В лаборатории вы занимаетесь воспалением в бляшке?

— Воспаление, скорее всего, имеет отношение и к росту бляшки, и к развитию тромботических осложнений на ее поверхности. Когда мы начали этим заниматься, уже было хорошо известно, что есть связь с липидами и есть связь с воспалением. Кроме того, давно было показано, что в бляшках существует много различных типов клеток помимо гладкомышечных. Это лимфоциты, макрофаги, и количество макрофагов как будто коррелирует с риском развития бляшки. Но не было работ, где бы эти клетки смотрели количественно — работали только с гистохимическими срезами. Сложность в том, что это ткань: мы не можем просто подсчитать отдельные клетки — для этого надо пропустить их через проточный цитометр и посмотреть набор поверхностных антигенов — маркеров, характерных для каждого типа клеток. Поэтому мы совместно с лабораторией профессора Леонида Борисовича Марголиса в National Institutes of Health в США, где уже начали заниматься тканевыми культурами на лимфоузлах, разработали специальную методику: набор коллагеназ, который расщепляет ткань и позволяет получить суспензию клеток, но не нарушает их антигенный состав.

Сначала мы описали состав лимфоцитов в бляшке. Сейчас мы делаем то же самое с макрофагами. По набору маркеров получилось, что Т-лимфоциты в бляшках активированы существенно сильнее, чем лимфоциты в крови того же человека: они на что-то среагировали. На что — мы не знаем, как раз это мы пытаемся понять. Это может быть какой-то антиген — вирус, бактерия, могут быть окисленные липопротеиды низкой плотности, которые тоже являются чужеродными. Мы предположили, что это могут быть герпес-вирусы. Потому что это должно быть что-то не очень патогенное, с чем человек долго живет. Кроме того, были литературные данные о связи между высоким титром антител к различным герпес-вирусам и заболеваемостью атеросклерозом.

— Опоясывающий лишай — это же герпес—вирусное заболевание?

— Да, вирус герпеса третьего типа.

— Есть ли корреляция между обострениями опоясывающего лишая и атеросклерозом?

— Таких четких клинических данных нет, но есть работы о связи между высоким титром антител, в том числе к третьему герпес-вирусу, и развитием инсульта.

— А банальная лихорадка на губах?

— Это герпес-вирус первого типа. Из наших исследований и из публикаций коллег следует, что пока не выявлено четкой связи между герпес-вирусом первого типа и атеросклерозом.

Тем не менее мы решили аккуратно проверить наличие всех восьми типов герпес-вирусов в атеросклеротических бляшках. Первоначально мы сравнили количество герпес-вирусов в разрушенных и неразрушенных бляшках, и оно оказалось совершенно одинаковое. Тогда мы стали смотреть здоровых людей, погибших внезапной смертью в автокатастрофах, и выяснилось, что у них в стенке сосудов тоже много герпес-вирусов. Можно было уже предположить, что люди мирно сосуществуют со своими герпес-вирусами в сосудах, однако при сравнении количества герпес-вирусов в сосуде и состояния лимфоцитов мы недавно получили очень интересные данные; сейчас готовим их к публикации.

Оказалось, что дифференцировка лимфоцитов в бляшках коррелирует с содержанием в ней герпес-вирусов — прежде всего пятого типа, цитомегало-вируса. По-видимому, герпес-вирусы всё же могут провоцировать воспаление в бляшке, но разрыв ее капсулы не связан с этим процессом. Вообще, разрыв бляшки может быть достаточно случайным явлением, зависящим, например, от того, как близко к поверхности расположено ядро бляшки. Разорванные бляшки находят в 6–8% случаев у людей, погибших внезапно от некардиальных причин. Важнее, образуется ли на разорванной бляшке тромб, а это зависит, скорее всего, от состояния свертывающей системы крови, прежде всего тромбоцитов. Воспаление активирует тромбоциты.

Кроме того, недавно нам удалось показать, что в острой ситуации, в частности при остром инфаркте миокарда, герпес-вирусы определяются непосредственно в плазме крови, что говорит об их активации. Это коррелирует с системным воспалением, в частности с уровнем С-реактивного белка в плазме.

— Довольно круто, казалось бы?

— Да, мне тоже кажется, что это интересно.

— Есть что—то еще интересное среди Ваших недавних исследований?

— Мы много возимся с так называемыми экстраклеточными везикулами — пузырьками, которые выделяются разными клетками, они содержат микро-РНК, белки и используются для коммуникаций с другими клетками. Совместно с Ануш Аракелян и Жан-Шарлем Гривелем мы разработали метод индивидуальной оценки отдельных везикул на проточном цитометре. По набору антиген на каждой везикуле мы можем узнать ее происхождение. Качество и количество везикул различаются при разных патологиях, в том числе при атеросклерозе.

А еще мы разработали метод культивирования атеросклеротических бляшек in vitro, что дает возможность уже для исследования разных лечебных подходов…

1. Гельфанд М. Сердца стучат, мозги не заплывают: клиника, наука и учеба в Яузской больнице // ТрВ-Наука. № 194 от 22 декабря 2015 года.

2. Ross R. , Harker L. Hyperlipidemia and atherosclerosis // Science. 1976. 193:1094-1100. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/822515