На генетическом олимпе нет ни серебряных, ни бронзовых призеров

Эксперимент по редактированию человеческого генома, проведенный в китайском Южном университете науки и технологий группой под руководством Цзянкуя Хэ, завершился не так победно, как об этом раструбила мировая пресса, жаждущая очередных сенсаций. Яйцеклетку от мамы Гройс оплодотворили сперматозоидом от ВИЧ-инфицированного папы Марка. Далее геном зиготы подвергли модификации с помощью т. н. «молекулярных ножниц» (это уже хорошо разработанная в мире методика CRISPR/Cas9), чтобы инактивировать ген CCR5.

Этот ген, как известно, кодирует мембранный белок, который является одним из клеточных рецепторов вируса. В основу опыта Цзянкуй Хэ был положен известный факт, что спонтанная мутация CCR5del32 — делеция (т. е. выпадение из цепи ДНК) участка длиной в 32 нуклеотида — делает носителей этой мутации менее восприимчивыми к ВИЧ, чем носителей гена «дикого типа». Интересно, что в ходе геногеографических исследований было установлено, что, например, у русских частота этой мутации примерно 25%, и она уменьшается в направлении с запада на восток. У грузин она самая низкая, около 0%. Сама же мутация довольно молода — ей всего около 3000 лет (эти данные сообщил автору член-корр. РАН В. С. Баранов.).

Цзянкуй Хэ с помощью стандартных методов ЭКО пересадил матери «отредактированный» эмбрион. В итоге, как он утверждает, родились здоровые девочки-близнецы: Лулу и Нана. Это их псевдонимы, самих же новорожденных никто из специалистов, неонатологов и медицинских генетиков, даже не видел.

Последующий генетический анализ показал, что инактивация гена CCR5 оказалась лишь частичной. У одной из девочек в одной копии этого гена появилась делеция всего в 15 нуклеотидов, а другая копия осталась незатронутой. Таким образом, кодируемый белок лишился всего 5 аминокислотных остатков, но, вероятно, всё еще может связываться с вирусной частицей. У второй сестры измененными оказались обе копии данного гена — в одной из них выявлена делеция всего в 4 нуклеотида, во второй — однонуклеотидная вставка. В обоих случаях мутантный белок будет поврежден, но как это скажется на устойчивости к ВИЧ — совершенно не ясно. Кроме того, обе близняшки, судя по всему, получились так называемыми «мозаиками»: некоторая часть клеток не была затронута генным редактированием.

Все результаты Цзянкуй Хэ представил лишь в устном докладе на Втором международном саммите по редактированию генома человека в Гонконге (ноябрь 2018 года) [1]. Никакой серьезной научной статьи с детальным описанием экспериментов на данный момент в публичном доступе нет. Так что реакция мировой научной общественности была, как и следовало ожидать, в основном резко отрицательной. Докладчик явно нарушил общепринятые каноны научного исследования: не согласовал план работы с университетом, где он работает, нет публикаций, не допущены сторонние специалисты к новорожденным и так далее. Понятно, что этот стандартный путь в данном уникальном случае явно тупиковый — никаких разрешений на свой эксперимент честолюбивый китаец однозначно не добился бы.

Но это не самое главное. Важнейшая и очевидная опасность подобных экспериментов в другом — в геном человеческой популяции искусственно вносится новая информация, которая будет передаваться из поколения в поколение, и последствия этого процесса непредсказуемы, что бы ни говорили о побочных положительных эффектах такой мутации — якобы она ведет и к улучшению памяти, и даже способствует более высокой успеваемости в школе. В одном из наиболее авторитетных научных журналов, Nature, в 2019 году была опубликована статья с категорическим призывом полностью прекратить исследования по редактированию генома зародыша человека, предполагающие его трансплантацию в матку [2].

Тем не менее приходится констатировать: ящик Пандоры открыт. О дальнейших перспективах, даже если все исследования пойдут строго под контролем, четко высказался Стивен Хокинг: «Появление „сверхлюдей” с улучшенным генетическим материалом может вызвать серьезные политические проблемы с “неулучшенными людьми“. Предположительно, они либо вымрут, либо не будут ничего решать. Вместо них появится раса существ, самостоятельно проектирующих и улучшающих самих себя».

Нет сомнений, что всё это Цзянкуй Хэ прекрасно понимал. В свое оправдание он мог лишь сказать: «Я должен был сделать это, чтобы показать, что такое возможно». Сознательно выводя за рамки все сложнейшие этические проблемы редактирования человеческого генома, зададимся вопросом: «Можно ли притормозить любознательность и честолюбие, мощнейшие индивидуальные стимулы научного прогресса, пока мировое сообщество не выдаст официальное разрешение на движение “от ложного знания к истинному незнанию” (девиз знаменитых зимних школ по молекулярной биологии)?».

Можно как угодно относиться к ­Цзянкую Хэ. Он исчез из публичной сферы: по некоторым данным, он находится под домашним арестом в ожидании кары китайских властей за всё содеянное [3]. Но он войдет в историю как первый в этой области науки, кто осмелился перепрыгнуть через «красные флажки» в ранее запретную зону. Нет никаких сомнений, что в этот пролом по «каменистым тропам» (как говорил Карл Маркс) ринется молодая научная поросль, не очень озабоченная морально-этической проблематикой, но зато твердо знающая, что в науке ценится лишь одно, первое, место. Победа, как известно, всё спишет.

* * *

Вспомним, как драматично складывалась борьба за приоритет в расшифровке строения ДНК между Френсисом Криком и Джеймсом Уотсоном («клоунами от науки», как их желчно называл аутсайдер этой борьбы Эрвин Чаргафф) и нобелевским лауреатом по химии 1954 года Лайнусом Полингом. Бесспорно, Полинг — высококлассный химик-кристаллограф, он тогда уже прославился открытием строения спиральных полипептидов (так называемая альфа-спираль Полинга — Кори). После этого, обладая широчайшим научным кругозором и не сбавляя темпа, он обратил внимание и на английские исследования ДНК. С типичной американской непосредственностью, никогда не признававшей правил fair play, Полинг запросил у Мориса Уилкинса (сотрудника Королевского колледжа Лондонского университета) полученные им рентгенограммы ДНК. Ученый мотивировал свою активность тем, что якобы ему стало известно о потере интереса к изучению ДНК в Англии. Если бы Морис совершил роковой поступок и выслал в США свои неопубликованные данные, то можно было с уверенностью ожидать второй Нобелевки для Полинга. Максимум, на который мог рассчитывать Морис при таком раскладе, — благодарность от Лайнуса в конце статьи мелким шрифтом.

В Англии всё же принято по возможности соблюдать традиционные добропорядочные каноны честной игры. Уотсону и Крику казалось некорректным заходить на делянку, которую уже давно застолбили сотрудники другой научной организации — Уилкинс со своим ассистентом Розалиндой Фрэнклин. А если очень хочется, как поступить? Предоставим право ответить на этот вопрос самому автору открытия строения ДНК Джеймсу Уотсону: «…я не думаю, чтобы путь, который привел к решению проблемы ДНК, был так уж редок для научного мира, где честолюбие и порядочность часто вступают в противоречие».

До Уотсона с коллегами дошла информация, что на запланированную Королевским обществом конференцию по структуре белков в мае 1952 года собирается прибыть Лайнус Полинг собственной персоной. Было от чего впасть в отчаяние. Если посылку рентгенограмм в США Морис еще мог как-то не допустить, то при личной встрече в Лондоне не показать свои результаты рентгеноструктурного анализа главному химику планеты было бы уже никак нельзя. Морис понимал, что опытному специалисту достаточно лишь бегло взглянуть на чужие данные, чтобы мгновенно сообразить, как дальше самому действовать на опережение.

Но судьба была милостива к английскому квартету — «великий и ужасный» американец не приехал. Случилось чрезвычайное, прогремевшее на весь мир событие. У Полинга, нобелевского лауреата и одного из самых выдающихся ученых современности, собравшегося лететь в Англию на конференцию, по распоряжению Государственного департамента США прямо в аэропорту отобрали паспорт! Он тут же превратился в невыездного диссидента, в терминах советской эпохи.

Дело в том, что Госдеп давно считал Полинга подозрительным субъектом, целенаправленно использующим свой немалый авторитет для подрыва государственной безопасности США. Полинг был широко известным в мире борцом за атомное разоружение, и американские власти не без оснований полагали, что и в Англии его усилиями будет организована очередная шумная пресс-конференция. Пора наконец дать по рукам этому химику. Кто он такой? Только воду мутит, ведь у него нет даже аттестата об окончании средней школы (что, кстати, правда). На фоне подобных «аргументов» у знаменитого американского гражданина и был отобран паспорт, дающий ему право без всяких виз свободно посещать большинство стран. В Англии, стране, традиционно выступающей в качестве верного союзника США, публика бурно возмущалась таким решением со стороны Госдепа: английская общественность всегда очень ревниво относится к любым попыткам ограничить базовые западные ценности — свободу слова и свободу выбора мест пребывания.

Вскоре, под напором всеобщих протестов, Госдеп отпраздновал труса и вернул Полингу его паспорт, что позволило тому в июле 1952 года поехать во Францию на научную конференцию, на которой состоялась его краткая встреча с Уотсоном. Однако содержательного разговора про структуру ДНК не получилось. Вся эта явно туманная вежливость настораживала англичанина. Было ясно, что Полинг интенсивно работает над темами, касающимися ДНК, но пока по своему обыкновению темнит до официальной публикации результатов, чтобы однозначно зафиксировать свой приоритет.

Неизвестность длилась до февраля 1953 года, когда в Англию были посланы копии уже опубликованной в февральском номере Nature статьи Полинга [4]. Но великий американский химик ошибся, причем самым тривиальным образом! Он предложил трехспиральную модель ДНК, которая совершенно не согласовалась с экспериментальными данными по химии нуклеиновых кислот. В этой работе Лайнус допустил, как нелицеприятно отозвался Уотсон о заокеанском конкуренте в своих воспоминаниях, «огромный химический ляп».

Таким образом, у Уотсона и Крика, быстро обнаруживших с помощью своих коллег-химиков прокол Полинга, появился реальный шанс опередить его. Для этого у них имелся запас времени максимум шесть недель, до середины марта. Оплошность Лайнуса скоро должна была стать очевидной для научного мира по обе стороны Атлантики, и тогда он во что бы то ни стало постарался бы восстановить свой авторитет.

Джиму и Френсису повезло — и с ошибкой Полинга, и с тем, что Морис Уилкинс показал им неопубликованную рентгенограмму так называемой В-формы ДНК, полученную несколько месяцев тому назад Розалиндой и с тех пор державшуюся в секрете. Из этой рентгенограммы неопровержимо следовал вывод о спиральном характере структуры ДНК. Поступок коллеги Джим впоследствии трактовал простейшим образом: Морис сделал это «импульсивно». В дополнение к этим важным сведениям Уотсону удалось ознакомиться с подробным служебным отчетом Розалинды, который был прислан членам комиссии по плановой проверке работы лаборатории из Королевского колледжа.

Вот уже много десятилетий идут споры о корректности использования Уотсоном и Криком неопубликованных результатов работы Розалинды Фрэнклин, выполненной в составе другой исследовательской группы. О «честолюбии и порядочности» мы уже говорили выше. Отметим, что Уотсон, — видимо, желая оправдаться, — вначале хотел назвать свою книгу об истории открытия двойной спирали ДНК «Честный Джим», как его несколько иронически назвал сотрудник Уилкинса в 1955 году.

Наши герои, уже точно зная, что Полинг из лидера гонки вдруг волею судеб стал чрезвычайно опасным преследователем, работали на пределе своих возможностей. В кратчайшие сроки они сконструировали объемную двухспиральную (!) модель ДНК, которая полностью удовлетворяла и стереохимическим, и кристаллографическим критериям. Вся ситуация с Полингом настоятельно требовала от Уотсона и Крика немедленно готовить приоритетную публикацию, и обязательно в журнал Nature, где уже была ранее опубликована ошибочная модель тройной спирали. Уотсон и Крик показали результаты своему шефу, сэру Лоуренсу Брэггу. Тот сразу же оценил всю исключительную важность работы, выполненную в его лаборатории, и обещал всемерную поддержку: теперь у него появилась возможность показать «своему лучшему другу» Лайнусу, who is who в структурном анализе сложных молекул.

Статья за подписями J.D. Watson, F.H.C. Crick, содержащая ровно 900 слов, была окончательно готова 1 апреля 1953 года. На следующий же день Брэгг послал ее в Nature с настоятельной рекомендацией отправить в печать так быстро, как только возможно. Конечно, в редакции существуют строгие правила прохождения рукописей, но приоритетные статьи с участием английских авторов старались публиковать вне очереди. Как тут не вспомнить классика английской литературы Джорджа Оруэлла: «Все животные равны, но некоторые равны более других».

В итоге статья Уотсона и Крика вышла из печати всего через 23 дня — 25 апреля 1953 года [5]. Так, с некоторыми нарушениями принятых в науке этических норм, родилась новая наука — молекулярная биология. В конце своей публикации Уотсон и Крик отметили, что их работа была стимулирована информацией о неопубликованных работах и идеях Мориса Уилкинса, Розалинды Фрэнклин и других коллег из Королевского колледжа в Лондоне. Очевидным четвертым претендентом на Нобелевку была бы, таким образом, Розалинда Фрэнклин. Но она умерла от рака в 1958 году, а Нобелевские премии посмертно не присуждают.

Постоянный конкурент Уотсона и Крика, Лайнус Полинг, стал нобелевским лауреатом одновременно с ними, в 1962 году. Они получили премию по физиологии и медицине, а он — премию мира. Тот, кто назовет эту заслуженную награду утешительной «серебряной медалью», конечно же, ошибается. Номинантом на «бронзовую медаль» мог бы стать Эрвин Чаргафф со своими известными правилами, вошедшими во все учебники биологии: в ДНК содержание аденина (А) равно содержанию тимина (Т); такое же равенство содержаний было им установлено и для пары гуанин (Г)/цитозин(Ц). Чаргафф, определив равенство концентраций во всех изученных образцах ДНК из различных источников, подозревал, что в этом есть некий биологический смысл, но самостоятельно так и не смог его найти.

Между прочим, пара Чаргафф/Полинг могла бы раньше британцев догадаться, как устроена молекула ДНК, но, увы, не срослось. Летом 1952 года оба знаменитых химика вместе возвращались в Америку после участия в Международном биохимическом конгрессе в Париже. Ничто не мешало им сообща, прямо на палубе, прийти к простому выводу, что правила Чаргаффа — прямое следствие комплементарного спаривания: А образует две водородные связи с Т, а Г образует три водородные связи с Ц. И всё, вуаля! Привет Френсису Крику, который в ходе обсуждения с Чаргаффом своей работы запутался в простейших формулах нуклеотидов. Однако судьба распорядилась иначе: Полинг избегал Чаргаффа, испытывая к нему личную неприязнь, и предметного разговора не получилось.

В итоге Нобелевка осталась далеко за кормой лайнера, уносящего американцев всё дальше и дальше от туманного Альбиона.

Кирилл Мошков,
канд. биол. наук, доктор хим. наук, академический лицей «Физико-техническая школа» СПбАУ РАН

Автор выражает глубокую благодарность за полезные ­советы чл.-корр. РАН, проф. В. С. Баранову (НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии).

1. Second International Summit on Human Genome Editing (27–29 November 2018). Видеозапись: livestream.com/account/7036396/events/8464254/videos/184103056/player. Доклад Цзянкуя Хэ начинается с 1:17:00.
2. Lander et.al. Adopt a moratotium on heritable genome editing // Nature, 2019, V.567 (7747). P. 165–168.
3. Austin Ramzy, Sui-Lee Wee. Scientist Who Edited Babies’ Genes Is Likely to Face Charges in China // The New York Times, 21.01.2019.
   
4. L. Pauling, R. B. Corey. Structure of the Nucleic Acids // Nature, 1953. 171. P. 346.
5. J. D. Watson, F.H.C. Crick. Molelular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid // Nature. 1953. 171. P. 737–738.