Коронавирусом заболели больше 20 миллионов человек, но на многие вопросы все еще нет ответа. Главный из них — почему тяжесть болезни у всех разная?

«Медуза» рассказывает обо всем, что известно ученым

По данным 11 августа число людей, который заразились новой коронавирусной инфекцией, превысило 20 миллионов. В главной международной базе публикаций по медицине и биологии Pubmed с момента начала эпидемии накопилось уже более 38 тысяч статей о SARS-CoV-2 и вызываемой им болезни. Кажется, что если не все, то очень многие ученые, имеющие отношение к наукам о жизни, стали заниматься тем или иным аспектом этой глобальной проблемы. Тем нагляднее, что на некоторые вопросы за прошедшие полгода ответов, к сожалению, найти так и не удалось. Это касается и природного источника вируса, и реального масштаба заболевания, и, конечно, «второй волны». Но, наверное, самый главный вопрос, о котором говорят большинство экспертов и ответ на который по-прежнему ускользает от ученых, — почему разные люди реагируют на вирус по-разному?

За примерами далеко ходить не требуется. В разговоре с «Медузой» в качестве важнейшего этот вопрос называли, например, разработчик российской вакцины Денис Логунов и исследователь эволюции вируса Георгий Базыкин. О нем же говорят редакторы Nature и The New York Times, а также значительной доли опубликованных к настоящему моменту статей.

Этот вопрос — почему одни люди переносят заболевание очень тяжело, а для других оно проходит бессимптомно — можно поделить на два уровня понимания. Более поверхностный заключается в том, чтобы просто установить факторы риска — такие особенности истории пациента, которые могли бы предсказать тяжесть его заболевания. Но на более глубоком уровне вопрос, конечно, сложнее — он заключается в том, чтобы понять саму причину этих различий и механизм, который эту разницу обеспечивает.

Что известно о факторах риска? Для кого COVID-19 наиболее опасен?

Почти все, что известно на настоящий момент относительно факторов риска, стало понятно уже в первые месяцы эпидемии, и последующие исследования мало чего к этому знанию прибавили. Главными особенностями, предсказывающим высокую летальность, были и остаются возраст и наличие хронических заболеваний.

Возраст

Причина, по которой более молодые люди реже умирают от COVID-19 и у них реже развивается болезнь в тяжелой форме, пока совершенно непонятна. Более-менее общепризнано, что она связана с особенностями развития иммунной системы, но с какими именно — тут есть только слабо аргументированные гипотезы.

Хронические заболевания

Известные данные о факторах риска среди хронических заболеваний приведены, например, здесь. Наибольшая опасность связана с наличием сердечно-сосудистых болезней (например, истории инфарктов), диабета, артериальной гипертензии, астмы, легочных заболеваний, а также с высоким индексом массы тела и курением. Все эти заболевания понятным образом осложняют дыхание и перенос кровью кислорода, а следовательно, усугубляют последствия острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) — главного проявления тяжелой формы COVID-19.

Биологический пол

Среди факторов риска есть и такие, которые, в общем, сложно связать с последствиями ОРДС. Например, мужской пол. Он более чем вдвое повышает вероятность летального исхода, что по дополнительному риску приблизительно эквивалентно наличию неконтролируемого диабета — такие данные были получены по результатам крупного британского статистического исследования, и связанный с полом дополнительный риск не исчезает при учете других факторов. Почему вирус более опасен для мужчин, тоже не ясно — возможно, это связано с половыми различиями в выработке одной из важных регулирующих воспаление молекул, интерлейкина-6 (именно на него воздействует один из препаратов, экспериментально применяемых при COVID-19, тоцилизумаб), но это опять-таки пока лишь «разумные гипотезы».

Неевропейское происхождение

По тем же британским данным, повышенный риск летального исхода связан и с неевропейским происхождением: пациенты с азиатскими и африканскими корнями умирали в Соединенном Королевстве почти вдвое чаще европейцев. Как и в ситуации с половыми различиями, общепринятого объяснения того, почему так случилось, пока нет. Но интересно, что даже такое вроде бы простое статистическое наблюдение не то чтобы надежно установлено, и это наглядно показывает, насколько еще обрывочны и далеки от понимания сегодняшние данные.

Например, в аналогичном британскому исследовании, но проведенном в США ученым также удалось зафиксировать повышенные риски для людей африканского происхождения (вообще об этой разнице говорит много исследований). Однако оказалось, что эти риски почему-то «пропадают» на уровне больниц: среди тех, кто уже попал в стационар, смертность (если сделать поправку на возраст, хронические заболевания и социально-экономическое положение) почти не зависела от расы. Так что чем на самом деле объясняется видимая разница в летальности между расами (и действительно ли она генетическая или все-таки социально-популяционная), мы до сих пор не знаем.

Генетические данные

Генетические данные, из-за которых повышается риск тяжелого течения болезни, биологи стали исследовать с самого начала эпидемии: сейчас методы прочтения геномов очень дешевы, а решение сопоставить тяжесть заболевания с какими-то особенностями генома пациента вполне очевидное.

Исследования дали как минимум два надежно установленных признака, которые важны для COVID-19, но в то же время вроде бы никак не связаны с хроническими заболеваниями, а значит, больше похожи на истинные причины развития болезни по более тяжелому сценарию (а не причины усугубления ее последствий). Речь идет про определенный вариант участка третьей хромосомы, где расположен один из генов, связанных с «входными воротами» вируса, рецептором ACE2. Второй кандидат — участок на девятой хромосоме, точнее, его вариант, который определяет II (A) группу крови, — он ассоциирован с более тяжелым течением болезни.

Но читая о таких результатах, конечно, важно помнить, что такого рода исследования (полногеномные исследования ассоциаций, GWAS) дают понимание механизма болезни всего лишь на уровне корреляций: если у пациента имеется такой-то вариант вот этого куска генома, то вероятность тяжелого заболевания у него выше, чем у других. Почему выше и связано ли это с работой каких-то расположенных здесь известных генов — это на настоящий момент никому не известно. Превратить ассоциацию, найденную в ходе GWAS, в какое-то понимание механизма болезни очень непросто, для этого понадобится еще очень много исследований этой ассоциации. Еще сложнее превратить ее в применимую на практике стратегию лечения.

Почему все эти факторы стали факторами риска? Какой глубокий механизм это объясняет?

Разобравшись с факторами риска, можно вернуться к разговору о разных уровнях понимания природы болезни и попытаться посмотреть на прогресс в исследовании болезни с точки зрения разных сценариев развития у разных людей. Прогресс этот нельзя назвать впечатляющим. Общепринятое понимание механизма сформировалось в первые месяцы и мало изменилось к настоящему дню. Его можно описать всего несколькими фразами: инфекция приводит к разрушению зараженных клеток, выброс клеточного содержимого активирует иммунный ответ, но в некоторых случаях он оказывается избыточным (сопровождается так называемым цитокиновым штормом), что, в числе прочих последствий, приводит к повышенной свертываемости крови и тромбозу мелких сосудов. И это еще сильнее усугубляет ситуацию с насыщением крови кислородом, связанную с повреждением легких, а для врачей все это выглядит как многократно описанный тот самый ОРДС.

Ключевой вопрос — почему все-таки иммунная система разных людей так по-разному реагирует на вроде бы одну и ту же инфекцию. Кое-какой прогресс в поиске ответа на этот вопрос все-таки имеется.

Так, недавно исследователи под руководством Джона Уэрри из Университета Пенсильвании провели масштабное «иммунопрофилирование» пациентов с тяжелым течением COVID-19: у 125 человек взяли кровь и провели подробный, поклеточный анализ состояния иммунной системы по двум сотням параметров (исследовали, каких клеток иммунной системы стало больше и в каком состоянии они находятся). Оказалось, что, хотя разные люди реагируют на болезнь по-разному, «плохие» типы ответа можно разделить на три более-менее отдельные группы. Две из них связаны с сильной и, видимо, избыточной активацией иммунной системы (двух разных ее частей), а третий тип ответа (характерный примерно для каждого пятого госпитализированного), наоборот, выглядел как полное истощение — у таких людей иммунная система, кажется, слишком рано сдалась и перестала бороться с вирусом.

Это важная и, может быть, наиболее подробная на сегодняшний день работа, касающаяся иммунного ответа при COVID-19, но даже она не дает сколько-нибудь полной картины. То, что сделали авторы, учитывает лишь состояние иммунных клеток, в то время как иммунитет включает в себя и бесклеточный компонент, специальные защитные белки (не антитела, а части системы комплемента), и, по последним данным, эта более древняя, врожденная часть иммунитета может играть в ответе на коронавирусную инфекцию не менее важную роль, чем широко обсуждаемые антитела и Т-клетки. Кроме того, нельзя не упомянуть, что сам вирус, по видимому, несет специальный ген, помогающий обманывать эту «быструю, но прямолинейную» часть иммунной системы, и, очевидно, какую-то часть индивидуальных различий в ответе на COVID-19 объясняют различия в том, у кого этот вирусный обман срабатывает лучше.

Еще один фактор, который может оказаться очень важным в объяснении различий между реакциями, — это личная иммунная история людей. Судя по целому ряду исследований (обзор которых можно прочитать здесь), у значительной части популяции (20–50%), которая точно не встречалась с коронавирусом, по какой-то причине есть Т-клетки, способные на новый вирус реагировать. Это, конечно, не доказательство того, что «все уже переболели в декабре», как можно было бы подумать, — судя по всему, это связано с тем, что такие люди когда-то болели «обычной простудой», вызванной другими коронавирусами, и их Т-клетки запомнили инфекцию таким особым образом, что теперь реагируют и на новый вирус (то есть речь идет о явлении индивидуальной кросс-реактивности). Буквально пару дней назад это предположение было подтверждено напрямую: иммунологи под руководством Даниэлы Вайскопф исследовали замороженную кровь, взятую в 2015–2018 годах, когда SARS-CoV-2 еще точно в человеческой популяции не было, и обнаружили у некоторых людей Т-клетки, «запомнившие» сходные у нового и старых вирусов участки белков.

Конечно, хотелось бы порадоваться за таких людей и объявить, что вместе с уже переболевшими до 60% людей уже обладают иммунитетом. Но сделать это, к сожалению, невозможно — пока наличие таких кросс-реактивных Т-клеток ничего не говорит о том, защищены их обладатели от инфекции или нет (и вообще говоря, есть даже небольшая вероятность, что такие люди, наоборот, будут тяжелее переносить инфекцию). Поэтому чтобы поставить точку в этом вопросе, его надо внимательно и подробно исследовать, отслеживая, как ведет себя иммунная система у людей с такой кросс-реактивностью.

Какова природа иммунитета к COVID-19, как долго он длится и что это значит для разработки вакцин?

Этот вопрос, как предыдущий, напрямую связан с работой иммунной системы, поэтому неудивительно, что на него нет понятного ответа. «Все дело в том, что иммунная система очень сложна».

Можно, однако, очертить круг того, что ученые уже знают на эту тему. Они знают, что инфекция в подавляющем большинстве случаев сопровождается нормальной иммунной реакцией и выработкой антител. Что повторных заражений до сих пор зарегистрировано не было, хотя тема эта обсуждалась еще с начала эпидемии и является объектом пристального интереса («Медуза» про нее тоже писала).

Еще важнее следующее: известно, что иммунитет к «обычным» коронавирусам действительно может исчезать спустя год-два после инфекции, в то время как более тяжелые родственники коронавирусов (SARS-CoV и MERS-CoV) дают более стойкую защиту, которая может держаться годами. Но в этой точке территория известного быстро кончается: как поведет себя иммунитет к новому вирусу, как долго он будет держаться и насколько длительность иммунной памяти будет зависеть от личных особенностей человека, никто пока не знает.

Однако нужно понимать, что такое незнание еще не повод для панических настроений, прокатившихся в последнее время в связи с несколькими исследованиями, где было обнаружено снижение титра антител у переболевших спустя всего пару месяцев после инфекции. Как объясняют в колонке The New York Times иммунологи (и теперь уже авторы нескольких статей по иммунологии COVID-19) Акико Ивасаки и Руслан Меджитов, сейчас нет никаких оснований бояться того, что иммунитет к SARS-CoV-2 у переболевших начнет исчезать, а все вакцины каким-то волшебным образом окажутся неэффективными.

Во-первых, падение уровня антител после выздоровления — это совершенно нормальный процесс, который вовсе не говорит об исчезновении защиты. Во-вторых, тот иммунитет, который дает вакцина, все-таки отличается от иммунитета переболевших (именно он был объектом тех исследований), и часто искусственный иммунитет может быть даже более стойким и эффективным, чем естественный (классический пример здесь — вакцины от вируса папилломы человека). В-третьих, к аргументам Меджитова и Ивасаки можно добавить еще одно простое наблюдение — пока результаты испытания всех первых вакцин совершенно заурядны и ожидаемы: у добровольцев вырабатываются антитела, эти антитела нейтрализуют вирус, возникают клетки памяти, а в экспериментах на животных вакцины защищают от повторной инфекции. Короче говоря, никаких неприятных сюрпризов.

Конечно, сложность иммунной системы по-прежнему не позволяет на основе имеющихся сегодняшних данных теоретически рассчитать будущую длительность естественного и искусственного иммунитета. Но отсутствие знания об иммунной защите, к счастью, не означает в данном случае знания об отсутствии этой защиты.

Что еще почитать об этом?

Научная литература:

• Временные клинические рекомендации американских Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Вопросу иммунитета посвящен небольшой раздел, но он суммирует почти все, что надежно известно.
• UpToDate. Обновляемый обзор клинической литературы для врачей с упором на практические рекомендации, однако в ссылках отмечены важные работы по иммунитету.
• COVIPENDIUM. Нерецензируемый, но обновляемый и наиболее полный обзор обширной литературы по COVID-19, в том числе по обсуждаемому вопросу.
• BMJ Best Practice. Британская альтернатива рекомендациям CDC.

СМИ:

• Подробный обзор взаимодействия SARS-CoV-2 с иммунной системой для неспециалистов, один из самых подробных и актуальных на сегодняшний день. The Atlantic.
• Неотвеченные вопросы по COVID-19, разбор в The New York Times к полугодию эпидемии.
• Аналогичный обзор от Nature

Александр Ершов