Все препараты против ковида провалились в клиническом исследовании под эгидой ВОЗ, даже ремдесивир. О чем это говорит — и на что теперь надеяться?

Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) опубликовали результаты крупного международного клинического исследования препаратов против коронавирусной инфекции — организованной еще в начале весны программы «Солидарность». Результаты эти пока предварительные, а статья не прошла процедуру рецензирования, но надеяться особенно не на что: ни один из включенных в исследование препаратов не принес никакой значимой пользы пациентам. Обиднее всего ситуация с антивирусным препаратом ремдесивир — на него возлагалось много надежд, и первые результаты других исследований их вроде бы подтверждали. Но новые данные говорят об обратном. О том, как понимать это противоречие, что именно исследовала ВОЗ и как сейчас обстоят дела с альтернативами, «Медуза» попросила рассказать кандидата химических наук, руководителя научной экспертизы венчурного фонда Inbio Ventures Илью Ясного.

Все материалы «Медузы» о коронавирусе открыты для распространения по лицензии Creative Commons CC BY. Вы можете их перепечатать! На фотографии лицензия не распространяется.

Ремдесивир был одной из главных надежд при COVID-19 и показывал обнадеживающие результаты

Обычно разработка новых лекарств занимает лет десять и в подавляющем большинстве случаев заканчивается провалом. В условиях пандемии COVID-19 человечество себе такой роскоши позволить не может, поэтому с первых же ее месяцев против нового коронавируса попытались использовать существующие лекарства. Однако, несмотря на опасность вируса, не менее опасной может быть поспешная регистрация и широкое внедрение в практику недостаточно протестированных лекарств. То, что какой-то препарат ранее помогал от ВИЧ, малярии или гриппа, вовсе не означает, что он будет эффективен и безопасен для пациентов с коронавирусом. Даже если вещество проявило активность в клеточных культурах, его шанс добраться до рынка, по статистике, менее 1%. Баланс пользы и риска должен устанавливаться в масштабных, хорошо спланированных клинических исследованиях.

Широко известна история со взлетом и падением гидроксихлорохина. Впрочем, в глазах специалистов никакого взлета и не было: препарат показал какую-то эффективность в плохо спланированных исследованиях на небольшом количестве пациентов, а в более масштабных исследованиях ожидаемо провалился, включая профилактический прием у контактировавших с больными пациентов.

Из большого расследования «Медузы» о препаратах, используемых против коронавируса в России

Что это?

Антималярийные препараты с потенциальным антивирусным эффектом. Хлорохин и гидроксихлорохин — вещества очень похожие. Мефлохин, получивший особое внимание в России, несколько от них отличается, хотя и попадает в ту же группу. Антивирусное действие у всех веществ связано с их проникновением во внутриклеточные пузырьки (эндосомы) и изменением их pH, что, как предполагалось, должно останавливать размножение многих вирусов, в том числе и SARS-CoV-2. In vitro, то есть в пробирке, это действительно работает.

Что было известно о препарате в начале эпидемии?

Вообще, противовирусное действие антималярийных препаратов в пробирке обнаружили еще до начала эпидемии. Но популярность в качестве средства против коронавируса к гидроксихлорохину и подобным вещества пришла в конце марта — после того, как о них как о настоящем прорыве начал говорить президент США Дональд Трамп. Его восторги, по-видимому, основывались на данных in vitro и вышедшей 20 марта статье французского вирусолога Дидье Рауля, в которой описывалось снижение вирусной нагрузки при применении препарата в сочетании с азитромицином. Исследование проводилось — причем крайне сомнительно с методологической точки зрения — на очень маленькой выборке (36 человек). Однако дешевизна, доступность, отсутствие какой-либо иной массовой альтернативы и обнадеживающие предварительные данные повлияли на то, что препарат после длительных дискуссий включили в инициированную ВОЗ «Солидарность» (огромное международное клиническое исследование с упрощенным протоколом, в котором дистанционно может участвовать любая больница) и многие другие клинические исследования.

Что известно сейчас?

То, что антималярийные препараты не помогают, стало понятно довольно быстро — уже к началу июня. Препараты не снижали ни смертность, ни длительность нахождения в больнице. Поэтому, учитывая известные и довольно серьезные побочные эффекты этих веществ (прежде всего, провоцирование аритмии), кураторы нескольких начавшихся исследований прекратили их досрочно, а американское FDA (Управление по санитарному надзору за качеством продовольствия и медикаментов) отозвало разрешение на использование препарата вне клинических исследований у пациентов с ковидом. В начале июля ВОЗ исключила гидроксихлорохин из программы «Солидарность».

Чем отличаются российские рекомендации?

В рекомендациях Национального института здоровья США хлорохин и гидроксихлорохин не рекомендованы к использованию при лечении ковида ни для каких больных и ни в каких случаях. Такой же позиции придерживается ВОЗ и, насколько можно судить, большинство европейских стран.

Во временных методических рекомендациях Минздрава РФ хлорохин появился впервые в четвертой версии, вышедшей 27 марта, и остается там до сих пор. В последней версии, выложенной в начале сентября, упоминается и исключение из испытаний ВОЗ, и кардиотоксичность антималярийных препаратов — но авторы все-таки настаивают, что «результаты большого количества опубликованных зарубежных исследований, а также отечественный опыт указывают на возможность эффективного применения гидроксихлорохина в низких дозах… у пациентов с легкой и среднетяжелой формой COVID-19». Решение о назначении препаратов предлагается принимать индивидуально.

Первые результаты двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (золотой стандарт в области разработки лекарств) стали появляться в конце апреля. В частности, многие эксперты возлагали надежды на низкомолекулярный ингибитор вирусной РНК-полимеразы ремдесивир, хотя он не показал особой эффективности ни для лечения гепатита С, ни против вируса Эболы.

Первое такое исследование на 1062 пациентах, проведенное Национальными институтами здоровья США (NIH), показало, что ремдесивир у тяжелых пациентов снижает медианное время выздоровления с 15 до 10 дней. Он также показал тенденцию к снижению смертности с 11,6 до 8%. Стало ясно, что этот препарат хоть и не панацея, но может быть полезен для лечения госпитализированных пациентов (для амбулаторного лечения его не рассматривали, так как препарат инъекционный).

На основании этих результатов ремдесивир еще 1 мая получил в США временное разрешение для тяжелых больных. Затем одобрение на схожих условиях ремдесивир получил и в Европейском союзе, и в некоторых других странах. В августе временное разрешение было расширено до всех госпитализированных пациентов независимо от тяжести заболевания.

Финальные результаты этого исследования были опубликованы совсем недавно, 8 октября, и там было показано снижение смертности с 11,9 до 6,7% на 15-й день и с 15,2 до 11,4% на 29-й день.

Исследование ВОЗ говорит о том, что от ремдесивира, похоже, толку нет — либо его очень мало

И вот как гром среди ясного неба 15 октября были опубликованы промежуточные данные исследования «Солидарность» (SOLIDARITY), которое проводится ВОЗ начиная с марта 2020 года («Медуза» писала о начале исследования и препаратах, которые в нем участвуют). В исследовании до 4 октября приняло участие 11 330 человек, из которых 2750 получили ремдесивир, 954 — гидроксихлорохин, 1411 — комбинацию лопинавира и ритонавира («Калетру»), 2063 — интерферон-бета 1а, 4088 — плацебо.

Разочаровывающая новость: ни одно из лекарств не показало превосходства над плацебо ни по смертности, ни по скорости излечения, ни по длительности госпитализации. От гидроксихлорохина, лопинавира/ритонавира и интерферона никто ничего и не ожидал — про первые два препарата все стало окончательно понятно еще в июле, тогда же было остановлено дозирование ими в рамках исследования. А вот от ремдесивира явно ожидали большего. Но заключение гласит, что полученные данные несовместимы с гипотезой значимого влияния препарата на смертность. Проще говоря, если от ремдесивира и может быть какая-то польза при ковиде, то очень небольшая.

Компания Gilead, разработчик препарата, выпустила пресс-релиз, в котором критикует результаты «Солидарности», обращая внимание на то, что, во-первых, публикация вышла в виде препринта, то есть пока не прошла независимого рецензирования; а во-вторых, на то, что исследование было открытым (то есть пациенты и врачи знали, какой препарат кто получает). Авторы публикации, в свою очередь, замечают, что на такой параметр, как смертность, открытость исследования существенно влиять не должна. К тому же отметим уже от себя, что ситуация, когда ослепление работает в пользу препарата, бывает очень редко — обычно наоборот, в открытом исследовании кажется, что препарат работает, а в ослепленном эффект пропадает. Поэтому эксперты сходятся во мнении, что шансы на то, что эффект ремдесивира реален, после таких результатов малы.

Оставшаяся неопределенность с ремдесивиром теперь ограничена лишь тем, помогает ли он хотя бы чуть-чуть или не помогает совсем. Исследование «Солидарность» продолжается и набирает по 2000 человек в месяц, они будут получать ремдесивир, моноклональные антитела и другие методы терапии, заслуживающие внимания. Изучается ремдесивир и в нескольких исследованиях в комбинации с другими препаратами. Например, в сентябре компания Eli Lilly выпустила пресс-релиз, в котором говорится, что сочетание ремдесивира и барицитиниба (противовоспалительный препарат, недавно зарегистрированный против ревматоидного артрита) немного снижает время до выздоровления. Однако пресс-релиз — это все-таки не полноценная статья и даже не препринт, и детали исследования пока недоступны.

Исследования противоковидных препаратов продолжаются, но принципиально изменить ход пандемии сможет только массовая вакцинация

Какие же опции для лекарственной терапии COVID-19 остаются сейчас? Еще одно большое исследование уже одобренных для других заболеваний препаратов — RECOVERY, проводимое в Великобритании. Оно также показало бесполезность гидроксихлорохина еще в начале июня, а вот в середине июня появилась радостная новость: смертность тяжелых пациентов на ИВЛ (таких было 2104 человека), получавших дексаметазон, составила 29,3% по сравнению с 41,4% в плацебо-группе. Препарат не действовал на тех, кому не требовалась дыхательная поддержка. Это хорошее известие еще и потому, что дексаметазон — очень дешевый и широко доступный препарат, хорошо известный кортикостероид, применяющийся при воспалениях и избыточном иммунном ответе.

Но дексаметазон не имеет смысла применять на более ранней стадии болезни, и тем более для профилактики. Он обладает рядом нежелательных побочных эффектов, один из которых — угнетение иммунитета, что совершенно лишнее в деле борьбы организма с вирусом на раннем этапе. Только когда болезнь переходит в фазу, при которой вышедшая из-под контроля иммунная система наносит вред собственным тканям организма, применение дексаметазона вполне оправданно с точки зрения механизма патологии: мы знаем, что избыточная активация иммунной системы — причина осложнений и смерти тяжелых пациентов с COVID-19. Однако нелишне повторить, что одних теоретических соображений, почему препарат может помогать, даже вполне обоснованных, недостаточно для рекомендации препарата к использованию. Только дальнейшие качественные клинические исследования могут дать ответ на вопрос, действительно ли препарат поможет больным, а не навредит — и желательно, чтобы эти исследования подтвердились в разных центрах и разными группами ученых. Хорошей иллюстрацией может служить пандемия гриппа H1N1 и история вспышки первого SARS-CoV-1: в обоих случаях для лечения уже пробовали использовать кортикостероиды, но четкого положительного результата тогда получено не было.

Исследование RECOVERY продолжается, на настоящий момент пациенты получают либо антибиотик азитромицин, либо тоцилизумаб (антитело, снижающее иммунную реакцию, до сих пор он показывал смешанные результаты), либо плазму выздоровевших пациентов, либо комбинацию антител против коронавируса.

А что с российскими рекомендациями?

В рекомендациях Минздрава РФ версии 8.1 дексаметазон присутствует наряду с другими кортикостероидами. Там же до сих пор есть гидроксихлорохин, а также не доказавшие своей эффективности в качественных исследованиях фавипиравир, умифеновир (известный как арбидол), интерферон-альфа. Подробнее о том, как лечат COVID-19 в России, можно узнать из расследования «Медузы».

Сейчас среди исследуемых лекарств много надежд возлагается на моноклональные антитела, которые показали первые обещающие результаты. Однако необходимо признать, что хотя они, как и любые другие исследуемые лекарства, потенциально способны снизить смертность или ускорить выздоровление, но все равно не могут изменить ход пандемии. Для этого необходима разработка вакцин, снижающих передачу вируса от человека к человеку. А до тех пор остаются лишь уже привычные маски, дистанцирование и прочие противоэпидемические меры.

Илья Ясный