«Как это будет работать на людях, мы еще только узнаем»
Интервью вице-президента компании Biocad Павла Яковлева о новой, уже четвертой российской вакцине от ковида
В конце июля Минздрав выдал петербургской биотехнологической компании Biocad разрешение на проведение клинических исследований рекомбинантной векторной вирусной вакцины против коронавируса. Дата окончания исследования — 31 декабря 2026 года. В России уже зарегистрированы три вакцины против коронавируса, все они разработаны государственными организациями: «Спутник V» Центра имени Гамалеи, «ЭпиВакКорона» ГНИЦ «Вектор» Роспотребнадзора и «КовиВак» Центра имени Чумакова. Вакцина Biocad может стать четвертой — и первой в России, созданной частной компанией. Научный редактор «Медузы» Александр Ершов и спецкор «Медузы» Светлана Рейтер поговорили с вице-президентом по ранней разработке и исследованиям Biocad Павлом Яковлевым о том, зачем в России нужна четвертая вакцина, как она работает и чем отличается от всех предыдущих. И почему ее решила разработать компания, никогда не занимавшаяся вакцинами.
«Мы сделали не просто вакцину, а платформу»
— Первый вопрос такой: зачем нам еще одна вакцина?
— Хороший вопрос. Наверное, первое, что можно сказать, — «потому что мы можем». А если серьезно, то мы сделали не просто вакцину, а некоторую платформу, которую можно подстраивать под новый штамм.
Коронавирус довольно сильно мутирует, и неизбежно возникает полемический вопрос: а что с текущими вакцинами, насколько они хорошо работают против новых вариантов? Вроде защищают, но будут ли защищать дальше? И поэтому было бы здорово иметь платформу, которую можно переналадить на новый штамм буквально за несколько дней, максимум несколько недель. И это именно то, что мы сделали.
— Правильно ли я понимаю, что, если в страну попадает, допустим, штамм «лямбда», вы идете, своими гаечными ключами что-то подкручиваете и ваша вакцина будет эффективна против «лямбды»? И так до нового штамма?
— Технически можно сказать, что да. Но давайте сразу оговоримся, что клинических исследований нашей вакцины еще не было, только доклинические. Поэтому мы до сих пор не знаем, эффективна ли она на людях. Все, что у нас есть, — это лабораторные исследования и данные на животных, и эту оговорку я буду делать часто.
Мы считаем, что эту вакцину можно будет перенастроить на новый штамм довольно быстро, и в связи с этим главная задача, на самом деле, регуляторная. Если следовать нынешней регуляторике Минздрава и Росздравнадзора, то, внося любое изменение в наш препарат, мы должны заново его регистрировать.
В случае с вакцинами от сезонного гриппа масштабные клинические исследования каждый год не проводят, то есть здесь регуляторика дает некоторое послабление. Как будет с ковидом, непонятно. Пока мы обеспечиваем саму техническую возможность такой перенастройки, а дальше вопрос, как это будет применяться с точки зрения закона и дадут ли такого рода послабление нам.
— Вам нужно будет получать новое регистрационное удостоверение на каждый новый штамм, под который «подкручивается» ваша платформа?
— Честный ответ — мы не знаем. Если следовать букве закона, то, по-хорошему, нужно будет каждый раз заново проводить клинические исследования и собирать новое досье. Но мы, конечно, очень надеемся, что регуляторика пойдет нам навстречу и будет позволять в короткие сроки вносить изменения в состав вакцины при выявлении нового штамма.
— Как вы переналаживаете вашу вакцину под новый штамм? Насколько я понимаю, она сделана на платформе аденоассоциированных вирусов?
— Это не очень сложно. Любая векторная вакцина состоит из вирусной оболочки и какого-то генетического материала, который она несет. Мы работаем с аденоассоциированными вирусами — это абсолютно не способные к репликации, размножению в организме частицы. В них вообще нет никакой машинерии, которая позволяла бы их размножать.
Как тогда их производят? Если совсем по-простому, вы просто берете отдельно плазмиду, то есть нуклеиновую кислоту с генетическим материалом, берете белковый капсид и соединяете их друг с другом. То есть буквально для каждой новой партии вакцины вам требуется заново наработать плазмиды — а раз это так, то и заменить одну плазмиду на другую и переналадить производство под новый штамм довольно просто. Вы вносите изменение направленным мутагенезом, собираете новую плазмиду и погнали дальше. Это крайне быстрый процесс.
«Мы пытаемся сделать клиническое исследование максимально открытым»
— Сколько времени шла работа над вашей платформой?
— Над платформой аденоассоциированных вирусов мы работаем давно, поскольку компания в какой-то момент решила включить в свой портфель препараты для генной терапии, сделанные на основе аденоассоциированных вирусов. Платформа довольно классная: на ней, например, был разработан наш препарат от спинальной мышечной атрофии, который в этом году пойдет на клинические исследования.
Мы никогда не занимались вакцинами, просто в какой-то момент решили взять готовую платформу, ничего в ней не менять и из готовых кирпичиков собрать вакцинный препарат. Взяли капсид, который до этого тестировали, выбрали фрагмент спайк-белка, генно-кодирующего спайк, внесли в него несколько модификаций, провели кодон-оптимизацию и за три недели собрали полностью готовый препарат и закололи его мышам. Увидели, что мыши ответили, это нас несколько вдохновило.
— Мыши врут, а обезьяны преувеличивают — так нам говорили в Институте Чумакова. Что мы с этим будем делать?
— В целом мы смотрели на разных животных — таких, масса тела которых отличается в 200 раз. При этом мы видели, что на всех работают и не работают одни и те же дозы, — и это нас сильно вдохновляло. Это, конечно, исследования на животных, но они позволили нам, вкупе с некоторыми знаниями, быть достаточно уверенными, чтобы податься на клинические исследования. Как это будет работать на людях, мы еще только узнаем.
— У вас получится набрать достаточное количество добровольцев в клиническое исследование? И будет ли оно плацебо-контролируемым?
— Да и да.
— То есть, несмотря на обилие существующих прививок, вы будете делать плацебо-контролируемое исследование? И почему люди к вам должны пойти?
— Во-первых, мы надеемся, что люди поверят в то, что вакцина, которая разрабатывалась дольше, чем остальные, и разрабатывалась коммерческой компанией с каким-то успехом в портфеле, будет привлекательна. Плюс мы считаем, что аденоассоциированная платформа имеет ряд преимуществ.
— Чем вы заманите простого потребителя, который думает о своей защите? Ему говорят: Иван Иванович, иди к нам в клиническое исследование, мы тебе введем модную инновационную платформу, но ты можешь попасть в плацебо. А твоя дорогая Марья Ивановна в этот момент уже привита «Спутником». И какие преимущества для условного Ивана Ивановича?
— Иван Иванович должен все-таки пойти именно за вакциной. И на первом этапе исследования безопасности плацебо не будет. Оно появится на втором этапе, соотношение 1 к 2.
— Проблема в том, что огромное число людей не хочет вакцинироваться в принципе. Вы приходите и говорите: у нас новая вакцина, новая платформа. Вам нужно как-то мотивировать человека поучаствовать в этом исследовании, иначе оно провалится. Хочешь или не хочешь, придется как-то себя рекламировать.
— В случае с клиническими исследованиями мы не гонимся за какой-то супербыстрой регистрацией, мы хотим получить максимально однозначные ответы относительно эффективности и безопасности нашей вакцины. Это важно, учитывая новизну нашей платформы. Поэтому наши клинические исследования формально расписаны до 2026 года. И это вопрос, который мне друзья в соцсетях сейчас постоянно задают: «Как же так, ведь в 2026 году вообще не будет никакого ковида!»
— Или мы к этому времени все от него умрем.
— Мы пытаемся сделать клиническое исследование максимально открытым, максимально понятным, которое даст максимум информации нам самим.
Разумеется, если в ходе исследования мы раньше срока покажем однозначные эффективность и безопасность вакцины, то начнем разговаривать с регулятором относительно какой-то ускоренной регистрации. Но у нас нет задачи сейчас где-то срезать углы и сделать менее качественные исследования в угоду более скорому выпуску вакцины. И вот этот подход к клиническим исследованиям, на мой взгляд, довольно позитивная вещь для условного Ивана Ивановича. Потому что мы в этом вопросе максимально открыты и хотим, чтобы клинические исследования проходили так, как они должны проходить.
Это первый момент. И второй — то, что касается собственно самой платформы. Понятно, что никто не читает журналы «Наука» и «Природа» и не особо следит за тем, какие в вакцине используются векторы. Тем не менее у нас уже все узнали, что такое аденовирусные и инактивированные вакцины. Так вот, есть еще одна технология, вакцина с использованием аденоассоциированных вирусов, она довольно клевая. Было бы здорово, чтобы про нее тоже узнали.
— А что мы делаем, если доброволец, не найдя у себя антител, идет и колется «КовиВаком» или «Спутником»?
— Значит, мы выключаем его из клинического исследования.
— Как вы узнаете о том, что он сделал укол?
— Эту информацию можно получить при расслеплении, плюс у нас довольно масштабная группа добровольцев, мы набираем 360 человек.
— Вы не думали о том, чтобы провести клинические исследования не в России, а в странах, где существует медицинская инфраструктура и есть огромный дефицит вакцин? Условно, во Вьетнаме?
— Такие мысли у нас, конечно, были, но в любом случае мы считаем, что первой страной проведения клинических исследований должна быть Россия. Мы все-таки компания с российскими корнями.
«Вирусы, которые проезжают в человеческие клетки „зайцем“»
— Для подавляющего большинства людей аденовирусы и аденоассоциированные вирусы — это вообще что-то одно и то же, хотя это не так. Можете в двух словах рассказать про отличия?
— Почему они называются аденоассоциированными? Потому что в живой природе аденоассоциированные дикие вирусы, в отличие от аденовирусов, не имеют собственной полной репликационной машины. То есть они не могут реплицироваться, воспроизводиться в клетках сами по себе. Они воспроизводятся только в тех клетках, в которых уже находится аденовирус, — поэтому они, собственно, и называются аденоассоциированными.
— Вирусы, которые проезжают в человеческие клетки «зайцем».
— Именно так. При этом аденоассоциированные вирусы сами по себе крайне низкоиммуногенные и не вызывают развитие патологий. Поэтому они считаются идеальными доставщиками: если поместить какой-то ген в аденоассоциированный вирус, ваша иммунная система не отреагирует на саму оболочку доставщика. Поэтому рекомбинантные аденоассоциированные вирусы используются в качестве основной платформы для современной генетической терапии, для лечения спинальной мышечной атрофии, гемофилии и кучи всего остального.
— И что такое рекомбинантные аденоассоциированные вирусы?
— Это вирусы, из которых убраны все зачатки репликационной машины. По сути, у вас остается только белковая оболочка и какой-то ген, который вы в нее запихиваете. Сама по себе она даже вирусом, по сути, не является, это такая вирусная частица. При этом не происходит никакой рекомбинации с дикими аденоассоциированными вирусами, то есть вирусная частица не сможет приобрести внезапно какой-то репликационный аппарат. Не происходит и встраивания в геном. Именно поэтому платформа считается максимально безопасной и применяется даже у маленьких детей, которым всего по несколько месяцев.
Собственно, что сделали мы? Мы взяли капсид пятого серотипа — существует несколько серотипов аденоассоциированных вирусов, которые обладают разными свойствами, в частности, разным сродством к тем или иным тканям — и внесли в него ряд модификаций. Эти модификации улучшают свойства этого капсида по самым разным параметрам.
Если вспомнить про первое поколение генотерапии с помощью аденоассоциированных вирусов, то тогда просто брали естественные природные капсиды, в них добавляли какую-нибудь начинку, и, собственно, на этом дизайн заканчивался. Сейчас чаще используется другой подход, когда вы берете капсиды аденоассоциированных вирусов и вносите в них какие-то модификации.
Дальше, соответственно, туда добавлен ген. Это тоже синтетический ген, подстроенный с помощью кодон-оптимизации под человеческие клетки — это повышает экспрессию некоторого нужного фрагмента спайк-белка коронавируса. Как видно из названия вакцины, этот фрагмент включает в себя RBD домен, но не только его. Соответственно, ген также включает и некоторые модификации для стабилизации всей конструкции.
Можно проще?
Короче говоря, создатели вакцины взяли ген S-белка коронавируса и вставили его в белковую оболочку от аденоассоциированного вируса, получив таким образом вирусную частицу, которой можно делать прививку. Перед вставкой и оболочку и ген «проапгрейдили»: от гена взяли только фрагмент (полноразмерный ген слишком большой и не поместится в такую оболочку), немного поменяли последовательность «букв» — так, чтобы в ходе вакцинации клетки производили побольше антигена и этот антиген был бы стабильнее. Как именно модифицировали оболочку вирусной частицы, Павел не уточняет, но обычно речь идет о стремлении избежать узнавания оболочки антителами к ААВ, которые есть у большинства людей, и о изменении «нацеленности» (тропизме) оболочки на те или иные ткани организма.
Само производство очень высокотехнологичное, оно действительно позволяет получать очень и очень чистый препарат.
Есть еще и такой момент: в случае с генной терапией используются лошадиные дозы этих самых аденоассоциированных вирусов, что делает такие препараты безумно дорогими. Потому что на каждого пациента вам нужно нарабатывать просто огромные дозы препарата. Но это особенность именно генной терапии. В данном случае из-за особенностей способа применения такие дозы не нужны.
Мы видим, что наш капсид весьма неплохо проникает в клетки мишени. Соответственно, даже малых доз здесь более чем достаточно чтобы запустить синтез нашего антигена и начать вырабатывать на него иммунный ответ.
— В документе ВОЗ, который называется «Ландшафт вакцин против коронавируса», есть ровно одна вакцина, которая построена на базе аденоассоциированного вируса. И огромное число вакцин, которые сделаны на аденовирусах. Почему так получается?
— Если бы мы сегодня задались вопросом, на чем бы нам сделать вакцину, и у нас не было бы нашей платформы, мы бы это дело и не начинали. Просто ситуация такова, что эта платформа у нас была, и поэтому у нас была возможность на ней вакцину собрать. Но поднять такую платформу с нуля — это дорого и сложно.
— Насколько дорого? Сотни тысяч долларов, миллионы долларов, миллиарды долларов?
— Я не могу вам ответить, но давайте скажу, что это ближе ко второй части вашей фразы. То есть миллионы долларов.
— А почему дорого и сложно? Кто-то выращивает в клетках аденовирусы, вы выращиваете отдельно белки капсида и отдельную нуклеиновую кислоту, вроде по затратам разница не очень большая…
— Поднять патентно чистую платформу для наработки аденоассоциированных вирусов — титаническая задача. Мы на это потратили довольно много времени: существует система с несколькими плазмидами, все это покрыто патентами, вам нужно это самим разрабатывать, соответственно, делать плазмиды, которые ничьи патенты не нарушат, а при этом еще будут эффективно нарабатывать вирусные частицы в достаточно больших количествах.
В общем-то, наверное, если вы берете чью-то платформу, например Novartis, и просто из их патентов все нужное копируете, все можно сделать гораздо быстрее. Но тогда вы свои препараты продавать не сможете. А если вы хотите их продавать, то необходимо сделать полностью свою, патентно чистую платформу.
«Не надо нас рассматривать как бездушных коммерсантов»
— Аденоассоциированные вирусы — это не абсолютное добро, у них есть и минусы. Во-первых, они «медленнее», чем аденовирусы. Экспрессия их внутренней начинки происходит чуть более плавно, что отражается на времени, когда должна наступить защита после вакцинации.
— Да, возможно. Но подтвердить или опровергнуть в каждом конкретном случае это могут только клинические исследования.
— Во-вторых, они существенно меньше аденовирусов, в них много начинки не запихнешь. В вашей вакцине только фрагмент S-белка, а у всех аденовирусных вакцин — полноразмерный S-белок. Такие недостатки вас не смущают?
— Давайте по порядку. Нет, не смущают. На самом деле опять же, если мы говорим о каких-нибудь простейших рекомбинантных аденоассоциированных вирусах, они действительно могут быть «медленнее». Но мы используем довольно сильные синтетические промоторы, используем кодон-оптимизацию, которая как раз-таки значительно ускоряет, повышает экспрессию нашей начинки. На животных мы видели очень высокие титры антител уже на 21-й день после первой инъекции.
— Первые антитела вы на какой день видели?
— Что-то поднималось уже на 14-й.
— А у аденовирусных вакцин на 14-й день наступает перелом в защите, это по эффективности видно. Может быть, тут все-таки несколько медленнее?
— Как мы с вами знаем, по титру антител ничего сказать нельзя, и поэтому то, что там что-то поднимается, может быть достаточным. Просто на 21-й день количество антител уходит в «зашкал».
— Вот вы сказали, по титру антител ничего не скажешь. А зачем вы его тогда измеряете?
— Потому что это один из ответов, который может говорить о том, что на вакцину действительно вырабатывается иммунный ответ.
— А Ивану Ивановичу полгода говорили: «Надо мерить антитела, меряй антитела, неси деньги в лабораторию, иди проверяй антитела!» И он полгода, как дурак, ходил и мерил. А потом ему говорят: «Не надо мерить, это ничего не значит». Иван Иванович читает и думает: «У мышей меряют зачем-то, а мне почему нельзя?»
— Потому что это этап разработки. На этапе разработки это является неким качественным ответом, что да, действительно, у вас произошла экспрессия, пошла наработка антигена, пошел иммунный ответ.
— Что все-таки делать с небольшой емкостью аденоассоциированных вирусов?
— Это бич аденоассоциированных вирусов, с которым все борются, и мы в том числе. У нас есть работы, где мы повышаем емкость капсидов. Но в данном конкретном случае скажу, что наша стратегия выбрать только фрагмент спайк-белка может быть даже выигрышной, поскольку мы боремся за то, чтобы большая часть вырабатывающихся антител была именно нейтрализующими антителами. В специально выбранном фрагменте можно потенциально сделать больший нейтрализующий эффект.
— Какую долю спайк-белка составляет фрагмент, используемый в вашей вакцине? И применяли ли вы, помимо оптимизации кодонов, пролиновые или другие замены в последовательности S-белка?
— Пролиновые замены мы не применяли, по-моему, они под патентом, если не ошибаюсь. Что касается того, какая часть шиповидного белка используется в нашей вакцине и какие есть в ней изменения, то наши юристы попросили пока об этом не говорить — потому что заявка подана, а патент еще не выдан.
— Тогда, наверное, важнейший вопрос: собственно, из какого штамма взят ваш фрагмент?
— Начинали мы, понятное дело, с «ванильного» (оригинального, — прим. «Медузы») уханьского штамма. Первые исследования на животных вели на нем. Сейчас у нас есть и вариант «дельта плюс».
— Сейчас есть одна вакцина, которую с оговорками можно назвать вашим ближайшим конкурентом, — вакцина от MIT. В январе они опубликовали препринт своих доклинических исследований, показав некоторую иммуногенность. Можем ли мы надеяться, что вы похвастаетесь чем-то подобным?
— В целом со статьями у Biocad не очень весело: надо понимать, что мы коммерческая компания, нам никто не платит деньги за публикации, мы не гонимся за грантами и финансированием. И поэтому любой научный сотрудник, если у него есть альтернатива — разрабатывать новые лекарства или статьи писать, выберет первый вариант. Но что касается этой вакцины, здесь мы статью напишем. Я думаю, что будет не только препринт, а статья в журнале.
— Если все сложится, рассчитываете ли вы на международную экспансию?
— Об этом надо с очень многими оговорками аккуратно говорить, но надо понимать, что сейчас есть большое количество стран, в которых вакцинное обеспечение крайне низкое. Мне кажется, что у новых вакцин есть огромный потенциал для выхода на внешний рынок.
— Но вы сможете выйти только в 2026 году.
— Да меня еще в соцсетях все запинали этим 2026 годом, я за несколько дней нарастил броню. Я не уверен, что Biocad будет двумя ногами выходить на рынок вакцин, все-таки у нас совершенно другой профиль. Но я уверен, что к следующей пандемии мы выйдем с совершенно другим техническим уровнем подготовки. И неважно, будет это коронавирус или это будет какой-нибудь новый страшный грипп — то, что сейчас делается на ниве разработке вакцин, это очень хорошая работа на перспективу.
— А если все действительно кончится, не будет ли вам обидно, что столько сил, денег и времени потрачено зря?
— Знаете, пока мы вакцину делали, у нас, так сказать, на отвалах этой разработки появилось несколько любопытных технологических решений для будущего. И если ковида завтра не станет, вообще не жалко, что вакцина наша не пригодилась. Дай бог, чтобы все скорее закончилось. Не надо нас рассматривать как бездушных коммерсантов, мы просто те же самые научные сотрудники, которые выбрали более прикладной путь. Поэтому, отвечая на ваш вопрос — нет, обидно не будет.
Беседовали Александр Ершов и Светлана Рейтер