Нобелевскую премию по физиологии и медицине дали за РНК-вакцины. Но среди лауреатов нет ученых из Pfizer и Moderna

Как так? И что тогда открыли Карико и Вайсман?

В 2023 году лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали Каталин Карико и Дрю Вайсман — американские биохимик и иммунолог. Премию присудили за разработку мРНК-вакцин, в том числе вакцин от ковида, производимых компаниями Pfizer/BioNTech и Moderna. И это, кажется, тот редкий случай, когда решение Нобелевского комитета не вызывает ни у кого ни удивления, ни даже самого простого и естественного в этом жанре вопроса — а что это вообще такое? В 2023-м нужно еще поискать читателя, который бы действительно не слышал об мРНК-вакцинах и не имел о них собственного мнения.

Это может удивить, но, если бы пандемии не было, Карико и Вайсман, скорее всего, и так получили бы Нобелевскую премию

Собственно, на констатации того факта, что мРНК-вакцины — важное явление, можно было бы и закончить. Но если задержаться буквально на мгновение, то возникнет вопрос — а почему среди номинантов нет ни одного сотрудника Pfizer/BioNTech и Moderna? Многие слышали, например, про Угура Шахина и Озлем Тюречи — супругов-исследователей из Германии, стоявших у истоков разработки мРНК-вакцины Pfizer/BioNTech. Сложно найти людей, более непосредственно связанных с разработкой препаратов такого типа, — но их вклад Нобелевский комитет в своем решении почему-то не отметил. А отметил Карико и Вайсмана, которые ковидом по большому счету и не занимались: они начинали с разработки вакцины от ВИЧ-инфекции.

Или вот еще вопрос. Все зарегистрированные противоковидные вакцины, в том числе и обычные инактивированные, и аденовирусные («Спутник V», AstraZеneca, J&J и др.), и любые другие, были проверены, признаны эффективными и внесли свой вклад в защиту от пандемии. Но тогда почему комитет в своем решении так странно выделил именно производителей, работавших по одной мРНК-технологии? Многие страны так и вовсе обошлись без поставок Pfizer/BioNTech и Moderna. Да и достойна ли «технология», пусть даже очень продвинутая и спасшая множество жизней, быть отмеченной знаменитой премией? Ведь Нобелевка, по идее, предназначается для фундаментальных открытий, а не для производителей конкретных таблеток и препаратов.

Чтобы ответить на эти вопросы, нужно на время забыть про ковид и всю связанную с ним историю. Да, премию присудили с формулировкой «за открытия, касающиеся модификаций нуклеозидных оснований, которые позволили разработать эффективные мРНК-вакцины против COVID-19». Но смысловое ударение стоит здесь на слове «модификации», а не «ковид». Открытие, отмеченное комитетом, на самом деле было настолько прорывным и важным, что, вероятно, получило бы в какой-то момент премию, даже если бы никакого ковида так и не случилось. Оно же будет влиять и на всю медицину, когда история пандемии постепенно сойдет на нет и на передний план выйдет что-то другое — например, использование РНК-вакцин в терапии онкологических заболеваний.

Чтобы понять, в чем, собственно, заключается тут заслуга лауреатов, нужно разобраться, почему роль РНК в клетке была открыта еще в 1950-е, а первая широко применяемая вакцина на ее основе появилась лишь в 2020-м.

Благодаря работе Карико и Вайсмана вакцины превратились из «аналоговых» в «цифровые»

Сначала предельно коротко о том, как в принципе работает любая вакцинация. Вакцинация — это передача организму информации о том, с каким именно врагом ему предстоит встретиться. Например, для этого представляют «труп» врага, то есть убитый каким-нибудь химическим веществом вирус или бактерию. После прививки в организме появляется группа клеток, которые производят антитела, специфически направленные именно против этого инфекционного агента. В случае внутриклеточных инфекций возникают еще и специальные клетки-«киллеры», которые могут самостоятельно находить и убивать те клетки, что были заражены вирусом. Как именно это происходит — уже детали. Важно, что после вакцинации в организме ничего от самой вакцины уже не остается. Здесь по большому счету речь идет просто о передаче информации: ученые, выделившие инфекцию, передают знание о ней иммунной системе организма, так чтобы она тоже смогла ее в будущем распознать.

Традиционные вакцины в этой метафоре — это самый примитивный, аналоговый способ коммуникации. Не словесное описание врага, а его прямая демонстрация: вот он, смотрите-изучайте. Чтобы разработать традиционную инактивированную вакцину, нужно иметь на руках вполне «живой» (то есть способный к заражению) и действующий инфекционный агент и научиться его выращивать. Найти его бывает непросто, вырастить — еще сложнее, а масштабировать производство часто принципиально невозможно. Создатели «КовиВака», российской инактивированной вакцины от ковида, которая так и не смогла оказать какого-либо существенного влияния на ход пандемии в стране, не дадут соврать — ее было просто очень мало. Но главное — в деле передачи информации от ученых к иммунной системе все это слишком избыточно и неэффективно.

Есть и компромиссные варианты. Можно ограничиться частичной демонстрацией агента — выделить из него какой-то фрагмент, один важный белок, синтезировать его в каких-то специальных клетках, очистить и уже на этой основе делать препарат, который станет обучающим тренажером для иммунной системы. Это, конечно, гораздо более изящный способ (и точно исключающий риск заражения), но все равно информация от ученых к иммунной системе здесь идет кружным путем: через какие-то вспомогательные клетки, ферментеры, очищающие препарат, хроматографические колонки и так далее и так далее. Есть что улучшить.

Вот именно в этом смысле разработка мРНК-вакцин так важна — это и есть лучший путь, самый прямой канал, переход на цифровой носитель взамен устаревшего аналогового. Все живое передает информацию именно в этом виде — в коде. Для этого используется последовательность нуклеотидов («букв»), собранных в длинной нитевидной молекуле — РНК. А точнее, в матричной РНК, то есть такой, что выступает как образец, матрица для синтеза белков.

И химически, и даже внешне РНК очень похожа на ДНК, но в живых системах они выполняют принципиально разные роли. Последняя — это просто архивная копия, очень качественный носитель, способный — как доказал лауреат прошлого года Сванте Паабо — сохраняться сотни тысяч лет даже вне клеток, в почве, костях и т. д. А вот РНК — это рабочая копия, действительно универсальный носитель, универсальный язык, на котором общается все живое, от коронавируса до человека.

В генетическом коде, которым написана РНК, почти ничего не нужно переводить, править и ретранслировать: инструкция по производству любой клеточной «детали» будет понятна и бактерии, и нейрону, и яйцеклетке без перевода — это общий язык всего живого. И это действительно цифровой носитель: современные методы синтетической биологии позволяют синтезировать любую РНК вообще без передачи какого-либо осязаемого материала (штамм бактерии, геном вируса и т. д.) — только на основе цифровой информации о последовательности РНК (что делает вполне реальной передачу любых РНК-препаратов хоть на марсианские колонии — главное оснастить приемную станцию базовыми синтезаторами и реактивами).

Карико и Вайсман сумели преодолеть важный барьер, который десятилетиями не давал мРНК-вакцинам работать

Однако все это было понятно еще полвека назад, когда ученые в работах на бактериофагах открывали природу генетического кода и роль РНК в кодировании информации и ее экспрессии. Еще в 1978 году ученые передавали генетическую информацию от одного вида к другому в виде РНК, когда заставляли клетки мышей производить белки кроликов. И тогда же было понятно, что через РНК идет путь к созданию универсальных вакцин. Эксперименты такого рода — но уже с конкретной целью разработки вакцины против ВИЧ — давали обнадеживающие результаты еще в далеком 1993 году. Но только ковид стал первым случаем массового применения таких препаратов.

Пропасть, которая лежала между ранними обнадеживающими экспериментами с ДНК- и РНК-вакцинами с одной стороны и их реальным применением сейчас, — это та самая проблема, за решение которой получили премию Каталин Карико и Дрю Вайсман. И это не техническое затруднение, связанное с синтезом РНК, масштабированием производства или чем-то подобным (хотя таких сложностей в этой истории тоже было достаточно — чего стоит только подбор подходящего состава носителя РНК, липидных шариков, в которые упаковывают ее в вакцинных препаратах).

Эта принципиальная сложность называется врожденный иммунитет. Каждый живой многоклеточный организм уже при рождении имеет систему раннего предупреждения о некоторых инфекциях, даже если никогда еще с ними не сталкивался. Это не какие-то врожденные антитела — это совершенно другая, отдельная система, основу которой составляют разнообразные рецепторы, распознающие яркие характерные черты разных инфекционных агентов, они так и называются — рецепторы распознавания паттернов, PRR. Они могут быть непохожи друг на друга и распознавать возбудителей самых разных инфекций — здесь нет одного конкретного «фоторобота врага», какие-то реагируют на липиды клеточной стенки бактерий, какие-то — на инфекционную ДНК одноклеточных. Важнейшим семейством этих рецепторов являются TLR (Toll-like receptors), которые особенно важны для распознавания чужеродной генетической информации вирусов. Наука о разнообразных PRR, TLR и врожденном иммунитете уже очень развита, хоть и появилась она относительно недавно, в 1990-е.

Здесь важно лишь то, что в своем обычном виде первые РНК-вакцины были для любого организма крайне подозрительной, потенциально враждебной сущностью. Вообще, об этом можно было бы догадаться раньше — ведь огромное число вирусов использует именно РНК для того, чтобы подчинять себе клетки. Неудивительно, что за миллионы лет почти все высшие организмы научились относиться к РНК крайне настороженно. Проникновение ее в клетки обычно вызывает реакцию иммунной системы — но не ту, которая нужна создателям вакцин, а неправильную — приводящую к простому воспалению и часто просто уничтожающую эффект вакцинации.

Именно эту проблему удалось обнаружить, осознать, изучить и преодолеть Каталин Карико и Дрю Вайсману. Решение, предложенное в их главной статье, вышедшей в 2005 году, заключалось в том, чтобы заменить обычные нуклеотиды («буквы») матричной РНК на модифицированные — и таким образом добиться передачи информации без возбуждения врожденного иммунитета.

В самих модификациях РНК не было ничего принципиально нового или неожиданного: несколько десятков разнообразных модификаций четырех основных «букв» были известны еще с эпохи открытия генетического кода. Такие модифицированные основания входят в состав и транспортной РНК, и рибосом, там они выполняют разнообразные, часто структурные функции, дают РНК свойства, недоступные для «скучной» четырехбуквенной ДНК.

В этом ничего нового не было, но новой была идея использовать этот древний способ «стилизации» текста РНК, характерный именно для высших организмов, животных и растений. И недоступный вирусам. Именно эта «стилизация» РНК-вакцин и позволила обойти систему врожденного иммунитета и передать чужеродную информацию от ученых — в клетки, которые в ранних экспериментах старательно от этой РНК защищались, считая ее вирусной. Проникая в клетки, модифицированная РНК современных вакцин мимикрирует под собственную РНК клеток и заставляет их производить антигены. В случае ковида — шиповидный S-белок коронавируса. Он и становится «наглядным пособием» для обучения иммунитета. Но в случае такого типа вакцин производство этих «наглядных пособий» не требует лабораторных реакторов и происходит прямо на месте обучения — на поверхности клеток организма вакцинированного.

Интересно, что конкретный химический тип модификации, который используется сейчас в противоковидных вакцинах, по сути, стал известен лишь в 2015 году — всего за пять лет до появления знаменитых вакцин. Это ярко подчеркивает ту скорость, с которой двигается современная биомедицина: представьте, что между изобретением доменной печи и постройкой первого чугунного моста, через который надо было бы переправить миллиарды людей, прошел бы срок в пять лет. В случае с РНК-вакцинами, по сути, мы имеем дело с чем-то аналогичным.

Нобелевские премии всегда в чем-то несправедливы: все ученые строят свою работу на тысячах экспериментов тех исследователей, кто работал до них, а важность их открытиям приносят те, кто идут дальше. Но премию всегда получают один-два, максимум три человека. И в истории создании РНК-вакцин, помимо Карико и Вайсмана, были сотни других исследователей и тысячи других и тоже важных экспериментов: первооткрыватели модификаций РНК, исследователи врожденного иммунитета и TLR, наконец, инженеры, открывшие правильный способ смешения РНК и липидного носителя, который дает правильные пузырьки с генетической информацией и в нужном количестве.

Но любая Нобелевская премия — это история про какой-то конкретный концептуальный прорыв в понимании. И в работе Каталин Карико и Дрю Вайсмана он, безусловно, был очень ярким. Этот подход повлиял на все последующие попытки создания РНК-вакцин на основе как модифицированных, так и даже натуральных «букв»-нуклеотидов (там используются другие способы успокоить врожденный иммунитет, но принцип тот же). Он даже получил специальное название — «парадигма Карико».

Уже сейчас понимание важности взаимодействия врожденного иммунитета и внешней РНК имеет решающее значение для разработки новых РНК-вакцин — уже не против ковида, а против самых разных инфекций и онкологических заболеваний. Можно не сомневаться, что работы Карико и Вайсмана потребуют очередного упоминания и объяснения уже скоро, когда результаты этих разработок сами дадут о себе знать.