Клеточная терапия — новая надежда человечества на победу над онкологическими (и не только) заболеваниями. Что уже научились лечить с ее помощью?

И почему внедрение такой терапии идет медленнее, чем рассчитывали энтузиасты?

16 февраля 2024 года Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) одобрило первый в мире клеточный препарат, направленный против так называемых со́лидных опухолей, то есть того, что принято называть «обычным раком». В этом случае — против тяжелых случаев меланомы. Ключевыми в этой новости являются и тип заболевания, и тип препарата. Хотя в последние годы терапия онкологических заболеваний живыми клетками самого пациента стала огромной областью и известна уже даже за пределами специалистов (наверняка многие слышали про CAR-T-клетки или CAR-T-терапию), до сих пор такой подход работал лишь против заболеваний крови — в то время как именно со́лидные опухоли составляют львиную долю онкозаболеваний. Приход клеточных препаратов в «обычный рак» — это не только большие новости для онкологии, дающие надежду на расширение подхода на многие другие заболевания, но и отличный повод разобраться в том, как ученым удалось превратить клетки в лекарства, с чего это началось, в борьбе с какими заболеваниями удалось добиться наибольших успехов и почему, хотя ранние надежды на лечение стволовыми клетками (помните такие?) не оправдались, смысл в этих исследованиях все равно был.

Терапия, в которой идет речь (о «препарате» в случае клеток, которые берутся из организма самого пациента, говорить не вполне корректно), получила название лифилейцел (lifileucel) и международный бренд Amtagvi. Ее разработчиком стала американская компания Iovance Biotherapeutics. Впервые такая терапия была опробована на пациентах еще в 1988 году, ее пионером стала группа Стивена Розенберга из Национального института рака в американской Бетесде. Тогда это был очень несовершенный и штучный продукт, не готовый к коммерческому применению. Потребовалось 36 лет и усилия множества людей, чтобы превратить новаторский подход Розенберга в отработанный метод лечения и добиться его одобрения.

Путь Iovance был непростым: компания готовилась к подаче досье в FDA еще в 2020 году. Но у экспертов возникли вопросы к методам, с помощью которых перед введением в организм пациента анализировались клетки и их потенциал бороться с опухолью. На фоне смены менеджмента и пандемии решение этих проблем заняло слишком много времени, так что многие потеряли веру в успех компании, а ее акции упали, достигнув минимума в октябре 2023-го. Тем не менее проект удалось довести до логичного завершения и получить одобрение комиссии. А пионер этого подхода, Стивен Розенберг, еще до официального одобрения получил от президента США Джо Байдена Национальную медаль за технологии и инновации.

Пока это довольно несовершенный способ лечения, доступный лишь пациентам, которым не помогла стандартная терапия меланомы. Однако даже среди таких тяжелых пациентов на лечение положительно ответила примерно треть, и почти половина из ответивших уже прожила более четырех лет. А значит, есть шанс, что им удалось полностью излечиться.

Лифилейцел уже сейчас проходит испытания в качестве средства лечения других видов опухолей, есть некоторые успехи у людей с раком легких, раком яичников, при опухолях головы и шеи. Клинические исследования пока не завершены, поэтому сложно сказать, насколько затянется адаптация терапии к другим заболеваниям.

Тем не менее сама идея использовать клетки, выделенные из пациента в качестве лекарственного препарата, уже точно себя оправдала — это подтверждают не только клинический успех лифилейцела, но и другие виды клеточной терапии, прежде всего CAR-T-клетки, появление которых тесно связано с историей лифилейцела и на которых придется остановиться подробнее. Однако чтобы понять, почему все это работает, как вообще можно превратить клетки в препарат и почему нашим собственным клеткам внутри организма часто нужна посторонняя помощь, чтобы запустить процесс излечения, придется вернуться в самое начало. Для этого мы пройдемся по клеточным терапиям от простого к сложному, от самых первых попыток их использования до сегодняшнего дня, — и тогда сможем немного заглянуть в будущее.

По степени сложности и по характеру устранения клеточных дефектов можно разбить все виды клеточной терапии на четыре ступени (они же примерно соответствуют развитию этих технологий во времени):

• Случай первый. У пациента нет нужных клеток, или они были, но «испортились»: мы можем взять хорошие аллогенные (донорские) клетки и ввести их пациенту. Это аллогенная трансплантация.
• Случай второй. У пациента есть нужные клетки, но их мало. Мы их выделяем, наращиваем снаружи организма (ex vivo) и вводим обратно пациенту. Это аутологичная трансплантация.
• Случай третий. У пациента нет хороших клеток, все они испорчены генетическим дефектом. Но дефект можно исправить генетически ex vivo и ввести «восстановленные» клетки обратно.
• Случай четвертый. У пациента есть собственные клетки, но мы хотим их обучить чему-то новому. Или ввести ему донорские клетки, имеющие новые, не виданные в природе функции.

Рассмотрим каждый из этих сценариев подробнее.

Аллогенная трансплантация — пересадка клеток от донора

Исторически первая попытка клеточной терапии (если не считать переливание крови) относится к 1889 году, когда французский физиолог Шарль-Эдуард Браун-Секар предложил введение человеку экстракта яичек мышей, собак и других животных с целью омоложения и даже опробовал метод на себе. Формально это можно назвать первой клеточной терапией, но по сути эта работа — скорее курьез и дикая идея эксцентричного ученого. Настоящий научный подход к клеточной терапии начинается с 1930-х, когда появились первые попытки делать пересадку стволовых клеток костного мозга пациентам с апластической анемией — заболеванием, при котором костный мозг вырабатывает недостаточно эритроцитов.

Кроветворные стволовые клетки

Только к середине 1960-х были разработаны надежные протоколы трансплантации кроветворных, или гемопоэтических, стволовых клеток (ТГСК), известной также как «пересадка костного мозга». Всю вторую половину XX века это был единственный доказанный и работающий метод клеточной терапии, который в основном применялся для лечения радиационного поражения. В 1990 году Донналл Томас, один из пионеров трансплантации костного мозга, получил за нее Нобелевскую премию вместе с трансплантологом Джозефом Мюрреем.

До сих ТГСК остается самой распространенной процедурой клеточной терапии. При этой процедуре клетки могут забирать не только из костного мозга, но и из периферической крови. Иногда также используется пуповинная кровь, которую берут из плаценты и пуповины при рождении и аккумулируют в банках крови.

ТГСК применяется для лечения некоторых видов лейкозов, лимфом, множественной миеломы, ряда редких заболеваний кроветворной и иммунной системы. Трансплантация собственных клеток применяется в основном при множественной миеломе и неходжкинской лимфоме, в остальных случаях нужен донор — большинство дефектов не вылечить пересадкой собственных клеток, потому что все они несут такой же дефект. В мире каждый год делают около 90 тысяч таких процедур (примерно пополам аутологичных и аллогенных), и их число растет на 7% каждый год. Барьером для трансплантации остается необходимость поиска донора в случае аллогенной трансплантации, а также тяжесть, дороговизна и сложность самой процедуры.

Реципиенту перед введением клеток необходимо пройти довольно тяжелую химиотерапевтическую процедуру — кондиционирование, при котором токсичными препаратами «выжигается» собственный костный мозг (точнее, быстро делящиеся клетки), чтобы освободить место для трансплантата. В результате пациент первое время после введения клеток (две-четыре недели) остается практически без иммунной системы, а значит, у него повышается риск бактериальных инфекций. На следующей фазе, в период восстановления, повышается вероятность развития реакции трансплантата против хозяина (при аллогенной трансплантации), которую приходится лечить тяжелыми иммуносупрессивными препаратами. В итоге смертность в результате процедуры ТГСК достигает 20%, хотя этот показатель постоянно улучшается.

В СССР трансплантации костного мозга стали проводить после аварии на Чернобыльской АЭС, а первую трансплантацию ребенку выполнили в 1991 году, прямо перед распадом Союза. Долгое время в России проводилось и сейчас проводится меньше операций, чем в развитых странах, что во многом было связано с отсутствием единого регистра доноров костного мозга. Трансплантацию можно проводить только от подходящих доноров — иначе возникнет отторжение со стороны иммунной системы. В 2022 году Федеральный регистр был создан и в России.

Зачем нужен реестр?

Поиск донора — очень важная процедура, и успешная аллогенная трансплантация стала возможна, когда ученые разобрались в деталях совместимости донора и реципиента. На поверхности клеток человека, в том числе клеток иммунной системы, экспрессируются особые белки — HLA, которые упрощенно можно считать маркерами иммунологической совместимости. Эти маркеры у разных людей отличаются (они одинаковые только у однояйцевых близнецов), но случайно некоторые или все могут совпасть у неродственников. Чем больше HLA-маркеров совпадает, тем больше вероятность успешного исхода трансплантации. Сейчас требуется совпадение 10 (иногда 12) маркеров для признания донора подходящим. Вероятность такого совпадения невелика, именно поэтому нужны большие базы данных доноров, чтобы для каждого человека нашелся подходящий донор. В мировой базе данных World Marrow Donor Association (WMDA) содержится информация о десятках регистров множества стран мира, в которых суммарно числится более чем 40 миллионов доноров, и их число постоянно растет.

Мезенхимальные стволовые клетки

Вообще, стволовые клетки — это неспециализированные клетки, которые могут порождать клетки других, специализированных типов. Они отличаются друг от друга по «потенциалу стволовости», то есть по степени их универсальности. Самая стволовая клетка — зигота, из нее образуются все клетки организма, она называется тотипотентной (от лат. totus — все). Затем по мере развития организма стволовые клетки дифференцируются: у эмбрионов можно найти клетки, которые можно превратить почти в любую клетку (их называют плюрипотентными, от лат. pluri- — многие), а во взрослом организме стволовые клетки в основном могут превращаться только в клетки отдельных тканей.

Так, ранее мы говорили про пересадку стволовых клеток костного мозга, которые порождают клетки крови. Но есть еще мезенхимальные стволовые клетки, из которых происходит соединительная ткань, нейрональные стволовые клетки, эпителиальные стволовые клетки и т. д. Именно мезенхимальные стволовые клетки (МСК) дают начало различным клеткам соединительной ткани: остеобластам (клетки костной ткани), хондроцитам (клетки хрящевой ткани), мышечным клеткам, адипоцитам (клеткам жировой ткани).

Исследования МСК начались очень давно, еще в 1960-х, а первые клинические исследования показали безопасность их введения в 1995 году. На терапию мезенхимальными клетками когда-то возлагали большие надежды, они показали способность мигрировать к местам повреждений и выделять там химические факторы, способствующие регенерации.

Но, несмотря на сотни исследований по совершенно различным показаниям, к 2023 году вся эта область пришла лишь с 12 одобренными видами терапии; из них в США разрешена только одна, в ЕС тоже одна, остальные применяются только в странах Азии.

Что это за терапии?

Первое одобрение мезенхимальные стволовые клетки получили в 2010-м в Южной Корее по показанию «дефекты мягких тканей». Возможно, сложности с одобрением новых терапий на основе МСК связаны с тем, что это довольно гетерогенная популяция клеток, поэтому создать продукт с воспроизводимыми свойствами на основе МСК невероятно сложно.

В США условное одобрение получила терапия для лечения реакции трансплантат против хозяина Remestemcel-L, но нет данных о том, чтобы она применялась за пределами клинических исследований. В этом году компания Mesoblast собирается снова подать досье на одобрение в США, после того как получила два отказа в 2020 и 2023 году и собрала требуемые дополнительные данные.

В Евросоюзе в 2018 году одобрение получила терапия Alofisel — МСК из жировой ткани для лечения анальных фистул при болезни Крона компании TiGenix (позже куплена Takeda). Однако в 2023 году еще одно исследование по тому же показанию провалилось, и, видимо, терапия будет выведена с рынка.

Остальные клеточные терапии МСК одобрены в Корее, Японии, Индии и Иране по показаниям остеоартрит колена, повреждение спинного мозга, боковой амиотрофический склероз и даже острый инфаркт миокарда. Однако отсутствие интереса со стороны крупных фармкомпаний и одобрения в США и ЕС означает, скорее всего, что доказательная база у этих подходов не слишком сильна.

Кроме этих немногих видов лечения, которые официально одобрены регуляторами, есть виды терапии, которые с точки зрения доказательной медицины находятся в серой зоне. Это не мешает множеству клиник по всему миру предлагать стволовые клетки для лечения разнообразных болезней. FDA и другие регуляторы призывают с осторожностью относиться к утверждениям о пользе такого лечения и не забывать о рисках. Как показывает история клинических исследований, не зря. Даже если сначала кажется, что тот или иной продукт помогает пациентам, при проведении рандомизированных контролируемых клинических исследований выясняется, что эффекта практически нет.

Возможно, по мере того, как ученые будут все больше узнавать про МСК, смогут тщательнее контролировать процесс производства и параметры получаемых продуктов, мы увидим больше успешных исследований и одобренных продуктов.

Особый случай клеточной терапии донорскими клетками — одобренная FDA в 2023 году Lantidra, трупные островковые клетки поджелудочной железы для лечения сахарного диабета 1-го типа. При этом аутоиммунном заболевании иммунная система поражает бета-клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин. Пациент становится на всю жизнь зависим от инъекций внешнего инсулина. Lantidra исследовалась у 30 пациентов, и 21-му из них инсулин больше не понадобился на протяжении как минимум года наблюдения (10 пациентов наблюдаются уже более пяти лет). Правда, пяти пациентам терапия не помогла. Другие компании, например Ely Lilly и Vertex, также разрабатывают донорские клеточные терапии для диабета, в том числе генно-модифицированные, но им до одобрения еще далеко.

Терапия собственным клетками (без модификации)

Клетки гемопоэтического ряда

Если у пациента нужных клеток нет совсем, как в прошлом разделе, их можно взять от донора. Но что, если свои клетки у пациента есть, но в недостающем количестве? В таком случае их можно попытаться выделить из организма пациента, размножить в лаборатории, а затем ввести ему обратно. Как мы уже упоминали, наибольшее распространение этот подход нашел при аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток. Помимо нее, аутологичная терапия немодифицированными клетками пока нашла только нишевые применения.

Особый случай внутри подхода «взять свое и размножить» — это как раз история терапии от компании Iovance. Примерно в конце 1980-х ученые обнаружили, что некоторые опухоли содержат активные лимфоциты, которые хорошо распознают и атакуют злокачественно перерожденные клетки. Не всякие лимфоциты на такое способны изначально — ведь клетки опухолей отличаются огромным разнообразием и, чтобы понять, как отличить здоровую клетку от раковой, нужно уметь различать их молекулярные маркеры. Лимфоциты, которые инфильтрировали опухоли, такой способностью как раз обладали — но что-то мешало им самостоятельно справиться с задачей и полностью уничтожить перерожденные клетки. Что именно этому препятствует, пока до конца не ясно, но речь, очевидно, идет о других клетках иммунной системы, которые в норме регулируют активность лимфоцитов, не давая им чересчур перевозбуждаться, что в этом случае работает на выживание опухоли.

Исследователям, одним из которых и был Стивен Розенберг, пришла в голову мысль выделять такие лимфоциты прямо из опухолей, размножать в лаборатории, активировать специальными факторами и затем вводить обратно пациентам. Ключевым элементом успеха такого подхода стало предварительное кондиционирование — подавление иммунной системы (и ингибирующих клеток в том числе), которое проводилось перед инъекцией нескольких сотен миллиардов размноженных в лаборатории и активированных лимфоцитов. Прошло более 35 лет, и в феврале 2024 года такая терапия от Iovance была одобрена для лечения меланомы, став первым и пока единственным клеточным продуктом, успешным в лечении со́лидных опухолей. Сейчас Iovance и другие компании пытаются добиться эффективности терапии и при других опухолях, например, раке легкого.

Негемопоэтические клетки

В 2015 году компания Chiesi получила в ЕС одобрение продукта Holoclar — это стволовые клетки роговицы, которые берутся из уголка глаза и применяются для лечения глазных ожогов. Примечательно, что Holoclar стал первой одобренной терапией на основе стволовых клеток в Европе.

Несколько компаний разработали продукты на основе собственных клеток хряща пациента для лечения артритов и артрозов коленного сустава. Так, еще в 1997 году FDA одобрило Carticel компании Genzyme, а в 2016-м — MACI, аутологичные хондроциты на подложке из свиного коллагена для лечения больших дефектов хряща. Аналогичный продукт одобрен в ЕС — это Spherox немецкой компании co.don.

В РФ такой продукт на основе технологии co.don был зарегистрирован в 2023 году компанией «Генериум». Вообще разработка клеточных продуктов в России ограничивается, с одной стороны, международной изоляцией и оттоком специалистов, с другой — несовершенным регулированием отрасли. Так, клеточные продукты в стране называются БМКП (биомедицинские клеточные продукты) и регулируются отдельно от лекарств, тогда как в США и ЕС они являются особым видом лекарств и к ним применяются десятилетиями проработанные лекарственные правила, конечно, с соответствующими изменениями. Свой CAR-T-продукт в РФ тоже был — и уже спас около сотни детских жизней, но после полномасштабного вторжения в Украину немецкая компания Miltenyi прекратила поставки расходников и проект был свернут (хотя в центре им. Дмитрия Рогачева надеются продолжить работу). Сейчас CAR-T в РФ разрабатываются в т. ч. на базе «НМИЦ гематологии».

Исправление дефектных клеток

С 1980-х годов начинаются попытки расширить область применения клеточной терапии и использовать все более хитрые манипуляции с ними, включая генную модификацию. С тех пор прогресс клеточной терапии идет рука об руку с успехами генной модификации (часто эти передовые методы терапии объединяют в одно понятие генной и клеточной терапии).

К 1990-м относится первый опыт генной терапии у человека. Четырехлетняя Ашанти де Силва страдала редким генетическим заболеванием, тяжелым комбинированным иммунодефицитом, и ей уже перестали помогать инъекции белка, способного компенсировать генетический дефект. Альтернативами были трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (с вероятностью около 20% получить тяжелые осложнения или умереть, как мы говорили выше) или новый метод — генная модификация ее собственных клеток вне организма. У Ашанти были выделены ее собственные клетки, обработаны вирусом, несущим здоровый ген, и введены обратно. В итоге Ашанти жива и здорова до сих пор, и этот замечательный результат стимулировал развитие генной терапии.

К сожалению, в конце 1990-х произошел ряд смертей при исследованиях генотерапевтических продуктов, что надолго затормозило интерес к этой области. В итоге первое одобрение коммерческого продукта произошло только в 2016 году — им стал Strimvelis компании Orchard Therapeutics для лечения все того же тяжелого комбинированного иммунодефицита.

Параллельно шло развитие генной терапии in vivo, то есть прямо в организме пациента, но мы ее здесь касаться не будем, потому что эта статья посвящена клеточной терапии, а у генной терапии in vivo много собственных особенностей. Подробнее про генную и клеточную терапию можно почитать на сайте «Биомолекулы».

В итоге на сегодня подход с исправлением генетических дефектов клеток и их обратной инъекцией в организм пациента дал уже несколько одобренных видов терапии и быстро развивается. Среди них продукты для лечения церебральной адренолейкодистрофии, бета-талассемии и серповидноклеточной анемии от компании bluebird bio, недавно одобренный продукт компании Orchard по метахроматической лейкодистрофии и продукт компании CRISPR Therapeutics также для лечения бета-талассемии и серповидноклеточной анемии. Продукты Orchard и bluebird bio используют для модификации клеток вирусный вектор, который несет здоровый ген и доставляет его в непредсказуемое место в геноме.

С конца 1980-х годов начинается изучение различных методов генного редактирования, самым известным из которых стал CRISPR — за него в 2020 году Дженнифер Доудна и Эмманюэль Шарпантье получили Нобелевскую премию. В 2016-м клетки, отредактированные CRISPR, вошли в клинические исследования. А в 2023-м первое одобрение получил препарат для лечения серповидноклеточной анемии на основе CRISPR компаний Crispr Therapeutics и Vertex Pharmaceuticals. Продукт CRISPR потенциально более совершенен по сравнению с методами, использующими вирусный вектор для доставки гена: он редактирует геном клетки в определенном месте, снижая вероятность нежелательных эффектов от модификации.

Все эти продукты соревнуются между собой в стоимости терапии. Рекорд поставила Orchard со своим последним продуктом, который будут продавать по цене 4,25 миллиона долларов за одну дозу. Спасает только то, что таких больных в США всего около 40 человек, и для страховых эта цена выгоднее по сравнению со стоимостью того лечения, которое сейчас получают пациенты. Однако для более распространенных заболеваний и для стран за пределами США и ЕС такие высокие цены неподъемны. Остается надеяться, что, как и со всеми остальными лекарствами, по мере технического прогресса и масштабирования себестоимость производства упадет (сейчас она составляет более 100 тысяч долларов за препарат), а также к снижению цен приведет конкуренция.

Клетки с невиданными свойствами — CAR-T

Когда мы подвергаем генной модификации стволовые клетки, как в предыдущем разделе, мы исправляем генный дефект, ориентируясь в целом на нормальный ген, который можно «подсмотреть» у здоровых людей. Но что, если придать клетке такие свойства, которых в природе у нее нет? Оказывается, и это вполне возможно и уже применяется на практике.

В 2010 году пятилетней Эмили Уайтхед поставили страшный диагноз — острый лимфобластный лейкоз. После 16 месяцев химиотерапии болезнь не сдавалась, и врачи сказали, что ей осталось жить не более четырех месяцев. Одновременно врачи предложили поучаствовать в клиническом исследовании совершенно новой экспериментальной терапии, которая называлась CAR-T. Она подразумевала отбор собственных лимфоцитов, их генетическую модификацию и введение обратно в организм. Первая реакция на терапию была очень тяжелой — у Эмили начался цитокиновый шторм, то есть неконтролируемое возбуждение иммунной системы, которое само по себе способно привести к летальному исходу. Врачам еле удалось с ним справиться, и в итоге болезнь все-таки отступила, а лейкоз был полностью подавлен. Сейчас Эмили 19 лет и она совершенно здорова. Она стала первым ребенком, получившим лечение CAR-T.

На самом деле начало этой истории было положено еще в 1987 году: именно тогда японские иммунологи впервые изменили Т-лимфоциты таким образом, чтобы они несли на своей поверхности так называемый химерный антигенный рецептор (chimeric antigen receptor, CAR). Этот рецептор, составленный из разных кусочков нормальных рецепторов иммунных клеток, способен нацеливать Т-клетки на клетки раковые, заставляя уничтожать последние. Идее понадобилось, однако, не менее 30 лет, чтобы ее усовершенствовали и довели до рынка — первый продукт на основе CAR-T был одобрен только в 2017 году.

Сейчас одобрено шесть продуктов на основе CAR-T: четыре для лечения В-клеточных лейкозов и лимфом и два для лечения множественной миеломы. Все эти продукты очень похожи: это собственные Т-лимфоциты человека, генно-модифицированные ex vivo. В Т-клетки, выделенные у пациента, вводят гены, кодирующие химерный антигенный рецептор (CAR, отсюда и название). Этот рецептор снаружи Т-лимфоцита несет участки, узнающие белки на поверхности злокачественных клеток, а внутри — участки, которые в ответ на это узнавание активируют Т-лимфоцит, заставляет его делиться и выделять вещества, уничтожающие злокачественную клетку.

Правда, проблема в том, что абсолютно избирательных маркеров злокачественных клеток не бывает. На рынке сейчас есть CAR-T двух типов: одни узнают белок CD19 (одобрены для лечения лейкозов и лимфом), другие — ВСМА (для лечения миеломы). Оба белка встречаются как на поверхности злокачественных клеток, так и на поверхности здоровых В-клеток и их предшественников. Получается, что CAR-T-терапия, если успешна, уничтожает не только злокачественные, но почти все В-клетки организма. Однако это не такая уж большая проблема, потому что их популяция через несколько месяцев полностью восстанавливается из стволовых клеток костного мозга.

А вот другие осложнения CAR-T более опасные. Во-первых, как и в случае ТГСК, требуется предварительная химиотерапия, чтобы «подготовить место» для новых клеток. Это тяжелая процедура, которую не все пациенты хорошо переносят. Во-вторых, есть два потенциально тяжелых нежелательных явления: цитокиновый шторм (с которым столкнулась еще Эмили Уайтхед) и нейротоксичность. Механизм развития нейротоксичности до конца не понятен, вероятно, он как-то связан с воздействием Т-клеток на клетки внутренней стенки сосудов. В редких случаях это может привести к отеку мозга и смерти.

Несмотря на все сложности, CAR-T уже произвели революцию в лечении онкогематологических заболеваний, позволяя вылечить безнадежных пациентов, которым не помогла даже ТГСК. Частота полных регрессий достигает 90%, и у большинства пациентов не происходит рецидива в течение как минимум нескольких лет — ведь CAR-T способны образовывать популяцию Т-клеток памяти, которые активируются, если опухолевые клетки пытаются снова размножиться, и уничтожают их в зародыше.

В 2022 году произошло важное событие: в прямом сравнительном исследовании CAR-T превзошли по эффективности ТГСК: через два с половиной года в группе препарата были живы 40,5% пациентов по сравнению с 16,3% в контрольной группе. Впервые за 30 лет изменился алгоритм лечения одного из видов лимфом. CAR-T в множественной миеломе также продвигаются на более ранние линии терапии.

Проблемы и перспективы

Перед отраслью клеточной терапии стоит ряд барьеров, которые необходимо будет преодолеть для дальнейшего развития. Все они вызваны высокой сложностью клеточных продуктов, которая на порядок выше, чем у биопрепаратов и тем более у низкомолекулярных веществ.

Во-первых, это сложность и дороговизна получения клеточных продуктов. Например, получение CAR-T занимает не менее трех недель, а себестоимость этого процесса превышает 50 тысяч долларов.

Во-вторых, из-за того, что клетка — живой, капризный и потенциально опасный объект, клеточные препараты сложнее хранить, перевозить и контролировать их сохранность. Для регуляторов клеточные терапии также пока еще недостаточно знакомый объект, поэтому регуляторное одобрение занимает месяцы, а иногда годы.

Проблему с дороговизной и длительностью производства аутологичных CAR-T могли бы решить «универсальные» CAR-T клетки, которые можно вводить всем пациентам (то есть аллогенно), однако пока они не показали достаточной эффективности в клинических исследованиях. Видимо, иммунная система пациента не позволяет в достаточной степени размножиться чужеродным клеткам, поэтому рецидивы пока происходят гораздо чаще, чем при аутологичном подходе. Это ограничение пытаются преодолеть, вводя в CAR-T различные дополнительные генные модификации, повышающие их устойчивость в организме, а также используя другие типы клеток, например γδT-клетки, NK-клетки и различные продукты на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.

Кроме того, эффективность самих CAR-T не стопроцентная, и исследователи ищут пути увеличения эффективности и безопасности существующих клеток. Подробнее о различных подходах к созданию новых клеточных терапий можно прочесть в статье «Клетки, которые лечат людей» на «Биомолекуле».

Очень много усилий было приложено и к тому, чтобы использовать CAR-T для лечения со́лидных опухолей. Однако все они пока проваливались, потому что если в случае лейкозов, лимфом и миеломы можно уничтожить почти все В-клетки, которые потом регенерируются, то в случае со́лидных опухолей нет достаточно селективного маркера опухолевых клеток. А если использовать не слишком селективный маркер, нежелательные явления будут недопустимо велики.

Первым клеточным продуктом против со́лидных опухолей стали немодифицированные аутологичные лимфоциты компании Iovance. Они как раз не нацелены на какой-то один маркер, как CAR-T, а обучены самой иммунной системой пациента против конкретной опухоли этого же пациента. Успех именно при меланоме обусловлен, видимо, тем, что эта опухоль — одна из наиболее иммуногенных, именно поэтому из нее можно выделить достаточно лимфоцитов.

Важной новостью, всколыхнувшей всю индустрию, стала публикация исследований по применению CAR-T в аутоиммунных заболеваниях. В-клетки и производимые ими антитела играют важную роль в некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, миастения гравис, рассеянный склероз и ряд других. Антитела, которые уничтожают В-клетки (например, ритуксимаб), давно используют для лечения тяжелых форм этих заболеваний. А поскольку все одобренные CAR-T как раз направлены против В-клеток, совершенно естественно попытаться лечить ими пациентов.

До сих пор вызывали опасения долговременные последствия такой терапии, ведь если CAR-T уничтожат все В-клетки, да потом еще и останутся в организме и будут уничтожать все новые появляющиеся В-клетки, то человек будет беззащитен перед инфекциями. Но на практике опасения пока не оправдались. У всех пролеченных пациентов (в исследовании участвовало 15 пациентов с не поддающимися лечению аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой, идиопатической воспалительной миопатией и системным склерозом) популяция В-клеток через несколько месяцев восстановилась и наступило улучшение, причем период наблюдения уже составляет один-два года.

Результаты впечатляют: пациенты, которые едва могли ходить, теперь бегают каждый день. Конечно, предстоит проверить долговременную эффективность и безопасность такого подхода, но надежды очень велики: буквально все компании, работающие с CAR-T, уже запустили собственные исследования по аутоиммунным показаниям.

Заключение

Пока основной успех клеточной терапии — это CAR-T, в которых соединились достижения клеточной терапии, генной инженерии и иммуноонкологии. Этот успех вдохнул новую жизнь в клеточные разработки и дал надежду на излечение тысячам людей с тяжелыми заболеваниями.

Область клеточных терапий развивается очень бурно: то, что 30 лет назад казалось фантастикой, сегодня уже стало рутинной процедурой, которая еще через 20 лет безнадежно устареет. Клеточные терапии наверняка будут занимать все больше места в современной медицине, но для это предстоит решить очень много научных и технических задач.

Отдел «Разбор»