От ампутации до вакцины

Ученые обещают конец рака. Рассказываем про поворотные моменты этой борьбы

Глава Центра имени Гамалеи Александр Гинцбург объявил, что в России успешно испытали революционную вакцину против всех видов рака. «Создана универсальная технология, которая позволяет решить буквально все проблемы онкологии», — сказал он. Как часто бывает с такими новостями, здесь слишком много упрощений и преувеличений: например, испытания подобных вакцин на людях уже ведутся за рубежом, а в России они идут пока только на мышах. Чтобы рассказать, что на самом деле происходит с вакцинами и стоит ли прямо сейчас праздновать победу над онкологическими заболеваниями, нужно начать с начала — с истории одного молодого врача, который жил в Нью-Йорке в конце XIX века.

Чтобы не пропускать главные материалы «Холода», подпишитесь на наш инстаграм и телеграм.

В начале июля 1890 года 17-летняя Бесси Дэшил случайно прищемила правую руку сиденьем в вагоне поезда и получила синяк и небольшую болезненную припухлость. Врач не увидел в травме ничего необычного, и в течение нескольких следующих дней припухлость уменьшилась, а боль почти прошла.

Но спустя неделю припухлость снова начала расти, рука болела. Боль была то тупой, то приступообразной, усиливалась при любом движении, и в начале августа руку пришлось зафиксировать шиной. Но и это дало только временное облегчение: боль нарастала, и чтобы чуть-чуть ее облегчить, девушка старалась держать руку как можно ниже.

В начале октября она пришла на прием в Нью-Йоркский госпиталь к 28-летнему хирургу-интерну Уильяму Коли. Он вскрыл опухоль, отдал на гистологическое исследование пробы тканей, проконсультировался с коллегами, и в ноябре Бесси наконец получила диагноз — круглоклеточная саркома, и лечение — ампутацию. Никаких других средств от саркомы в арсенале медиков тогда не было.

Ампутация руки ниже локтя принесла Бесси лишь временное облегчение. Очень скоро у нее появилась опухоль в груди, потом еще одна — в брюшной полости. Состояние ее быстро ухудшалось, началась изнуряющая рвота, возникла желтуха. Утром 23 января 1891 года Бесси умерла.

Доктор Коли был потрясен тем, как быстро и безжалостно болезнь, начавшаяся с незначительной травмы, убила Бесси Дэшил, ведь она была полностью здорова лишь несколько месяцев до гибели. Он поставил перед собой цель — найти метод, как справиться с этой болезнью.

Врач и детектив

Коли начал искать все клинические случаи саркомы, похожие на историю Бесси Дэшил, в архиве больницы или у коллег. Изучив около 100 историй болезни, он наткнулся на случай германского иммигранта Фреда Штайна, который проходил лечение в Нью-Йоркской больнице за восемь лет до того. У Штайна была опухоль шеи, он перенес несколько операций, но опухоль каждый раз возвращалась, и доктора считали, что он не выживет. Ко всем прочим бедам у него началась инфекция — рожистое кожное воспаление, вызванное стрептококками. Такие инфекции были очень распространены и плохо поддавались лечению до начала эры антибиотиков, поэтому врачи считали, что дни его сочтены.

Но Штайн не умер, более того — его опухоль исчезла и больше не возвращалась. Коли решил разыскать Штайна в Нижнем Ист-Сайде на Манхэттене, где селились выходцы из Германии, что само по себе было непростой задачей, так как Штайн — одна из самых распространенных немецких фамилий. Спустя несколько недель детектив-самоучка постучал в квартиру на Манхэттене. Дверь открыл человек с хорошо заметным шрамом на шее — это и был Фред Штайн, живой и здоровый. Коли тщательно обследовал пациента и подтвердил выводы его лечащих врачей: никаких признаков рака у Штейна уже не было.

Коли продолжил поиски в архивах и публикациях и обнаружил, что еще в 1882 году врач Фридрих Фелейзен из Вюрцбурга, исследовавший стрептококки, заражал ими пациентов, страдавших различными формами рака, и в нескольких случаях вместе с выздоровлением от инфекции исчезали и опухоли. Обнаружив в литературе описания похожих случаев, Коли решился на эксперимент.

Первым пациентом стал 35-40-летний (данные разнятся) итальянский иммигрант по фамилии Дзола, который уже практически не мог пить, есть и разговаривать из-за опухоли шеи и горла. Врачи давали ему не больше нескольких недель жизни. Коли пытался лечить его, втирая раствор с культурой стрептококков в небольшие царапины. Это давало эффект, но небольшой. Затем Коли удалось получить новый, более «сильный» штамм, и он ввел его прямо в опухоль. В этот раз инфекция проявила себя очень сильно, но и опухоль отреагировала — она начала распадаться и исчезать, и Дзола полностью выздоровел.

С этого момента в течение 30 лет Коли пытался вылечить пациентов, которых его коллеги признали безнадежными, с помощью бактериальных препаратов. Тогда такие эксперименты на людях не требовали долгих доклинических испытаний — in vitro, то есть в пробирках на клеточных культурах, затем на животных, врачи могли давать пациенту изобретенные ими препараты и даже не объяснять толком, в чем состоит лечение.

Использовать живые бактерии было все же слишком опасно, поэтому Коли убивал их нагреванием, а потом вводил пациентам. Позже он пришел к выводу, что лучше всего работает смесь двух видов бактерий: Streptococcus pyogenes and Serratia marcescens. Эта микстура получила название «токсины Коли». Дочь врача Хелен, разбирая архив отца, обнаружила, что Коли лечил своей противораковой вакциной около тысячи пациентов и во многих случаях добился излечения или ремиссии. В 1946 году она опубликовала исследование, которое показало, что из 312 неоперабельных случаев рака в 43% применение токсинов Коли имело эффект — у пациентов была ремиссия.

При жизни Уильяма Коли медицинское сообщество скептически отнеслось к его методу. Уже в 1894 году Американская медицинская ассоциация заявила, что свидетельств эффективности токсинной терапии недостаточно. Претензий к методу действительно было много: исход терапии был непредсказуем, далеко не всегда можно было однозначно сказать, помогли ли токсины или другие методы лечения, применять метод можно было только против ограниченного числа разновидностей рака, к тому же не существовало точной формулы самого лекарства.

Наконец, оставалось неясным, как именно работает метод Коли. Врачи понимали, что противораковая вакцина каким-то образом влияет на иммунную систему, которая в свою очередь расправляется с раковыми клетками, но точный механизм был неизвестен — и остается не вполне ясным по сей день.

До середины 1970-х годов терапия Коли была в «черном списке» методов с недоказанной эффективностью Американской онкологической ассоциации, и она остается в «серой зоне» до сих пор. Продвижением и популяризацией наследия Коли занимается Институт исследования рака, созданный его дочерью, но сейчас этот метод практически не применяется (хотя некоторые научные группы пытаются возродить его подход, начав сначала — с экспериментов на животных).

В начале XX века в арсенале врачей появились намного более понятные и предсказуемые методы — радио- и химиотерапия, и «токсины Коли» превратились в экзотику. В 1963 году, после скандала с талидомидом, FDA включило их в список «новых лекарств», что сделало применение этого средства вне клинических испытаний незаконным.

Однако Уильяма Коли с полным основанием называют «отцом иммунотерапии рака», хотя современные методы иммунотерапии разительно отличаются от его подходов — например, потому, что сегодня мы знаем об устройстве иммунной системы человека гораздо, гораздо больше.

Где мы сейчас?

Опыт Коли, как и опыт создателей многочисленных профилактических вакцин от инфекционных болезней, показывает, что иммунитет можно натренировать, модифицировать так, чтобы он нашел и уничтожил врага. Вопрос только в том, чтобы правильно нацелить это иммунное оружие.

Коли в своих экспериментах был отчасти похож на человека, который бьет по забарахлившему холодильнику кулаком в надежде, что там внутри что-то встанет на место и он заработает. Иногда это приводило к успеху. Сегодня мы знаем об устройстве «холодильника» достаточно, чтобы пытаться его чинить с помощью довольно сложных инструментов. Но и это пока крайне непросто.

В отличие от инфекций, рак — это не вторжение извне. Опухолевые заболевания возникают, когда перерождаются наши собственные клетки. «Поломка» или несколько «поломок» в геноме приводит к тому, что клетка начинает неконтролируемо размножаться и приобретает способность перемещаться по организму — то есть создавать метастазы. Например, если обычная клетка какой-то ткани или органа человека может делиться около 70 раз, а потом гибнет, то у раковой клетки этот ограничительный механизм оказывается выключен.

Традиционные методы — химио- и лучевая терапия — могут успешно убивать раковые клетки. Проблема лишь в том, что лечение убивает и остальные клетки, и часто лечение рака — это соревнование, кто погибнет раньше — человек или опухоль. Кроме того, даже если у одного человека опухоль хорошо поддается лечению, это не означает такой же успех у другого пациента. Врачи говорят, что рак — это тысячи разных заболеваний, поскольку каждая специфическая мутация создает уникальную раковую клетку.

Современная иммунотерапия опухолей начала развиваться в 1980-е годы, и сегодня она основана в основном на использовании одного из типов иммунных клеток человека — Т-клеток. Именно Т-лимфоциты, или просто Т-клетки, распознают и уничтожают инфицированные и чужеродные — опухолевые — клетки собственного организма.

Но Т-клетки переключаются в режим «убийцы» не сами по себе, они должны получить «указание». Роль «указателя» играют специализированные антигенпрезентирующие клетки — они выводят на свою поверхность чужеродную молекулу — антиген. После того, как этот антиген соприкасается с рецептором на поверхности Т-клетки, она получает способность распознать врага. При этом у Т-клеточного иммунитета есть еще предохранители и стимуляторы, механизмы, запускающие или останавливающие реакцию, даже если чужеродный антиген уже предъявлен — «чекпойнты».

В частности, иммунная реакция не запускается, если антигенпрезентирующая клетка свяжется не только с Т-клеточным рецептором, но и с некоторыми другими рецепторами Т-клетки, в числе которых PD-1 и CTLA-4. Многие типы опухолевых клеток умеют воздействовать на эти предохранители, затормаживая иммунную реакцию. Задача, таким образом, свелась к тому, чтобы не дать раковым клеткам «нажать на тормоз».

В 1990-е годы американский иммунолог Джеймс Эллисон создал антитела, которые связывались с CTLA-4 и блокировали его — «чекпойнт-ингибиторы». В 1994 году он провел эксперимент на мышах, и тот оказался успешным — больные раком мыши полностью излечились. Японский исследователь Тасуку Хондзё сделал похожую работу для чекпойнта PD-1. Эффективность его метода была доказана в клинических исследованиях на пациентах с разными типами рака в 2012 году. В 2018 году и Эллисон и Хондзё получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине — за открытие нового метода терапии рака. Сейчас препараты, разработанные на основе этих принципов — пембролизумаб, ипилимумаб и ниволумаб, — уже применяются для лечения меланомы, рака легкого и некоторых других типов онкологических заболеваний.

Однако возможна ситуация, когда выключить «тормоз» иммунной системы недостаточно. Т-клетки могут просто не распознавать раковые и проходить мимо, если антигенпрезентирующие клетки «не знают» об угрозе. И здесь могут помочь CAR-T-клетки, то есть Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами. Эта технология устроена так: у пациента забирают его собственные Т-клетки и генно-инженерными методами создают на их основе модифицированные — с химерными (то есть собранные из разнородных частей) рецепторами, способные связываться с антигенами, свойственными клеткам именно той опухоли, которой страдает пациент.

После этого модифицированные Т-клетки возвращают в организм пациента, где они распознают опухолевые клетки, активируются и уничтожают их. Это очень эффективный и точный метод, но и он не лишен недостатков. CAR-T-терапия может спровоцировать цитокиновый шторм — тяжелую иммунную реакцию, а в некоторых случаях терапия может негативно влиять на нервную систему. Кроме того, CAR-T-лимфоциты с трудом проникают в солидные опухоли (сóлидными, от английского solid — твердый, называют опухоли, развившиеся не из клеток кроветворной системы), поэтому против них этот метод не так эффективен.

CAR-T-терапия хорошо показала себя в лечении рака крови — в США и Европе этот метод уже широко применяется, а в России разрабатывается собственный препарат на базе CAR-T, так как после вторжения России в Украину германская компания Miltenyi Biotec, которая проводила испытания своего препарата в Центре Димы Рогачева, ушла из России.

Еще один путь иммунотерапии рака — устроить «школу» для Т-клеток прямо внутри организма. В случае, если иммунитет не опознает раковые клетки, то есть антигенпрезентирующие клетки не показывают их антигены, можно попробовать передать им эту информацию.

И здесь нам помогло несчастье — пандемия COVID-19, — поскольку именно она заставила исследователей и медиков отработать и довести до массового применения сразу несколько принципиально новых типов вакцин, включая мРНК-вакцину, за создание которой в 2023 году Каталин Карико и Дрю Вайсману была присуждена Нобелевская премия по медицине.

Слишком индивидуальный подход

По сути вся иммунотерапия построена на том, что мы вводим в организм человека небольшие «учебные» дозы патогенов, чтобы иммунитет «познакомился» с ними и знал, что делать, когда он столкнется с ними в будущем. Сначала это были живые вирусы и бактерии, затем убитые, затем в качестве «учебного пособия» начали использовать только отдельные куски бактерий или вирусов, и в итоге — безвредные вирусы, которые перепрограммировали клетки человека на производство «учебного» вирусного белка — как в случае вакцины «Спутник», которая состоит из безвредных аденовирусов, неспособных к размножению, заставляющих клетки вырабатывать S-белок коронавируса.

Но можно сделать следующий шаг: доставлять в клетки организма просто саму инструкцию, программу для производства этого вирусного белка. Эта инструкция — матричная РНК или мРНК, которая запускает синтез нужного белка прямо в цитоплазме клетки.

Доставить мРНК в организм и сделать так, чтобы она не вызвала, например, тяжелого воспаления, было непростой задачей, и лауреатам Нобелевской премии Каталин Карико и Дрю Вайсману пришлось потратить годы на ее решение. Но в ситуации пандемии все ускорилось, и сейчас у нас есть вполне работающая технология мРНК-вакцин, которая может подойти и для лечения рака.

В описании это выглядит достаточно просто: мы исследуем опухолевые клетки, выявляем их неоантигены — то есть мутантные белки, которые отличают их от всех остальных клеток организма, далее, используя это знание, конструируем мРНК, вводим ее в организм пациента — в растворе или в липосомах, то есть в жировой упаковке. Там мРНК попадают в антигенпрезентирующие клетки, те считывают с них информацию, синтезируют нужный белок-антиген и «знакомят» Т-клетки с их будущей целью.

Этот тип вакцин очень привлекателен для медиков — мРНК-вакцина не содержит потенциально патогенных вирусов, не встраивается в геном клеток, нетоксична и не имеет побочных эффектов, наконец проста и дешева в производстве.

Первые эксперименты по использованию мРНК для иммунотерапии относятся еще к началу 2000-х годов. По данным на 2022 год, в мире уже было проведено или шло около 50 клинических испытаний мРНК-вакцин для лечения разных типов рака, в том числе около 10 — испытания второй и третьей стадии, то есть уже с участием относительно больших групп людей.

В частности, в апреле стартовала третья фаза испытаний вакцины mRNA-4157 против меланомы, в которой будет участвовать более тысячи пациентов. У каждого из них уже после хирургического удаления опухоли возьмут образцы раковых клеток, расшифруют их геном, а затем создадут индивидуальную молекулу мРНК для инъекции.

Цена вопроса

В России разработка собственной мРНК-вакцины находится на стадии доклиники — если верить словам Александра Гинцбурга, его коллеги из Центра Гамалеи пока экспериментируют на мышах.

Несколько дальше продвинулись ученые из петербургского Онкологического центра имени Петрова. Группа под руководством Татьяны Нехаевой разработала вакцину на базе одного из типов антигенпрезентирующих клеток — дендритных клеток (одни из клеток иммунной системы). Они забирают у пациентов дендритные клетки, «обучают» их, а затем вводят пациенту снова, и в некоторых случаях добивались успеха.

Пока главный минус иммунотерапевтических средств против рака — это цена. По сути для каждого пациента нужно создавать его персональную вакцину: расшифровать геном опухоли, создать генно-инженерными методами CAR-Т-клетку (или мРНК, или дендритную клетку), и ввести ему этот препарат. Например, CAR-T-терапия, о который мы говорили выше, стоит от 370 до 470 тысяч долларов — за дополнительные годы жизни приходится платить очень дорого. Но и это средство далеко не универсально, никто не отменял и довольно тяжелые побочные эффекты.

Может быть, поэтому у таких простых методов доктора Уильяма Коли находятся последователи, иногда крайне эксцентричные, такие, например, как нейрохирург Пол Мазелаар, который в 2010 году ввел раствор с бактериями прямо внутрь черепа трем пациентам с глиобластомой, признанным безнадежными — без всяких предварительных исследований и проверок на клеточных культурах или на животных.

Красивой истории не вышло: все трое пациентов умерли, причем двое — с симптомами тяжелого сепсиса и менингита. Правда, у одного из них, 56-летнего риэлтора Патрика Игэна, который пролежал в коме после операции четыре недели, после смерти в мозге нашли следы инфекции и опухоль, которая, по мнению Мазелаара, стала существенно меньше. Впрочем, понимания со стороны коллег он не нашел: его отстранили от научной работы в университете.