В США ученые с нуля — всего за семь месяцев! — создали персональное лекарство для ребенка с очень редким и опасным заболеванием. И спасли ему жизнь

Генное редактирование остается передним краем науки

Ученые из США разработали для ребенка с очень редким генетическим заболеванием препарат, который позволил исправить врожденный генетический дефект. Медики фактически спасли мальчику по имени Кайл жизнь: половина детей с таким заболеванием умирает уже в первые недели жизни, а у выживших развиваются тяжелые симптомы. Первый пациент новой терапии сейчас растет и развивается нормально. Добиться этого удалось с помощью персонализированного генетического редактирования, то есть внесения особых изменений в его геном. Сама по себе терапия такого типа не новость: редактирование уже стало одобренным способом лечения двух редких заболеваний. Однако в случае Кайла речь идет уже не о лабораторном редактировании клеток, выделенных из организма, а о внесении изменений непосредственно в клетки человека через инъекции. Еще важнее, что препарат впервые был изготовлен с учетом мутаций конкретного пациента — и только для него. Илья Ясный, руководитель экспертного отдела венчурного фонда, инвестирующего в разработку лекарств, в материале для кооператива независимых журналистов «Берег» объясняет, в чем новизна этого вида генетической терапии. «Медуза» публикует материал полностью.

Родители новорожденного были здоровыми носителями опасной мутации. Она заставляет организм накапливать ядовитый аммиак

Вскоре после рождения у мальчика Кайла появились очень тревожные симптомы — летаргия и дыхательная недостаточность. Когда врачи провели базовые биохимические анализы, выяснилось, что уровень аммиака в его крови в 30 раз выше нормы — показатель достигал почти 1000 микромоль на литр. В таких концентрациях это вещество грозит тяжелыми нарушениями работы мозга и легко может привести к смерти. Случайное отравление аммиаком в конкретном случае было исключено. Но как тогда опасное вещество могло попасть в кровь новорожденного младенца?

Дело в том, что аммиак (или, если угодно, ион аммония — так называется его растворенная водная форма) постоянно вырабатывается в теле человека. Это нормальный процесс, который сопровождает метаболизм аминокислот. В теле любого организма постоянно синтезируются новые и разрушаются старые белки, а человеческий организм в среднем (и при обычной диете) должен ежесуточно выбрасывать около 16,5 грамма азота во внешнюю среду. Первоначальная форма этого азота — аммиак/аммоний, однако за сотни миллионов лет животные научились накапливать токсичное вещество в безопасной, связанной форме (перед тем как окончательно избавиться от него с мочой). Быстро удалять аммоний из организма и не беспокоиться о его токсичности позволяет синтез мочевины — вещества, собранного из двух молекул первоначального аммония.

Синтез мочевины из аммония требует энергии и проводится пятью специально предназначенными для этого ферментами. Поломка каждого из них может приводить к тяжелому заболеванию, при этом наиболее опасными являются нарушения работы ферментов, которые отвечают за самые первые стадии синтеза — в таком случае накапливаются не (относительно безопасные) промежуточные продукты синтеза, а сам (токсичный) аммоний.

Понимая все это, медики сразу же сделали генетический анализ Кайла и его родителей. Оказалось, что геном всех троих содержит поломку в гене карбамоилфосфатсинтазы (CPS1) — того самого фермента, что отвечает за первую стадию превращения аммония в мочевину. В геноме родителей, помимо поломанной, имелась рабочая копия гена CPS1 (то есть они были здоровыми носителями мутации), а вот в геноме Кайла совпали две неудачных копии гена, что и привело к развитию заболевания.

Для мальчика и его родителей диагноз означал очень плохие новости: повреждение гена CPS1 вызывает очень редкое (1 на 1 300 000 рождений) заболевание, которое приводит к смерти 50% новорожденных в течение первых недель после родов. Единственным методом лечения может стать пересадка печени — именно там находятся основные запасы карбамоилфосфатсинтазы, — однако в первые месяцы ее делать не рекомендуют. К тому моменту, как младенцы дожидаются пересадки, у них уже может развиться тяжелый нейрологический дефицит, потому что высокие концентрации иона аммония в крови в первую очередь поражают мозг. Кроме того, каждая инфекция может стать смертельно опасной, потому что при борьбе с патогенами выделяется много свободного белка, и концентрация аммония в крови повышается.

Как всегда в таких случаях, Кайлу прежде всего назначили поддерживающую терапию и строгую диету с пониженным содержанием белка — чем меньше его в пище, тем меньше аммония требуется выводить из организма. Одновременно медики скооперировались со специалистами по генному редактированию и начали поиски персонализированной терапии для ребенка.

Сперва ученые разработали клеточную линию, которая содержала ту же форму карбамоилфосфатсинтазы, что и у Кайла, и «в пробирке» протестировали предлагаемый метод лечения. Речь идет о так называемом «редактировании оснований» (base-editing), которое позволяет изменять гены более безопасным способом, чем просто CRISPR/Cas9. В отличие от последнего, при редактировании оснований не происходит двуцепочечных разрывов в ДНК — они сами по себе являются для клетки большим стрессом и чреваты нецелевыми мутациями в других частях генома.

Через два месяца после рождения и диагностики была готова мышиная модель заболевания — ее создали специально под новорожденного. Через шесть месяцев были закончены токсикологические исследования терапии на мышах и приматах. Наконец, через семь месяцев Кайл получил первую дозу персонализированного лекарства — в виде простой инъекции.

Препарат представлял собой собой липидные наночастицы с двумя типами мРНК: одна кодировала редактирующий фермент, вторая указывала этому ферменту, в каком именно месте генома нужно проводить редактирование. По своему составу и методу производства такое лекарство очень похоже на ковидные вакцины Pfizer/BioNTech и Moderna. Разница заключается лишь в «начинке»: в случае вакцин результатом введения препарата является синтез S-белка коронавируса, в случае персонального генетического лекарства — синтез в клетках «набора для починки гена CPS1», то есть фермента-редактора и направляющей РНК.

После первого же введения лекарства биохимические показатели Кайла начали восстанавливаться, он перенес вирусную инфекцию, которая даже не привела к резкому росту аммония в крови. Однако поскольку показатели все-таки не достигли нормальных значений, еще через три недели мальчику ввели утроенную дозу лекарства. После этого восстановление нормального уровня аммония продолжилось, и Кайл уже смог полноценно питаться с точки зрения потребления белка. Он даже нормально перенес еще две инфекции. На момент публикации научной статьи мальчику было уже девять с половиной месяцев, а в апреле 2025-го он получил третью — вероятно, последнюю — дозу препарата.

Безопасность новой терапии еще предстоит оценить. Ученые боятся нецелевых мутаций — тех, что происходят случайно в других частях генома

Этот замечательный результат стал возможен благодаря скоординированной работе команды из Университета Пенсильвании, Детской больницы Филадельфии и других специалистов, среди которых и биолог российского происхождения Федор Урнов из Университета Беркли в Калифорнии, стоявший у истоков современных технологий редактирования генов. Работа была поддержана грантами Национальных институтов здоровья США (NIH), а некоторые материалы предоставлены частными биофармацевтическими компаниями.

К сожалению, на главный вопрос, касающийся безопасности генетической терапии, — не привело ли редактирование генома к нецелевым изменениям в других местах — ответа пока нет. Чтобы он появился, надо брать у ребенка биопсию печени, а это было сочтено неэтичным. При исследованиях на клеточной линии в одном случае наблюдалась нецелевая замена, но в безопасном участке генома. У мышей нецелевых замен не было даже при введении значительно больших доз, чем вводили потом человеку. Все это внушает надежду, но следует все-таки дождаться новых данных об эффективности и безопасности терапии.

Что можно сказать уже сейчас, так это то, что скорость, с которой был разработан персонализированный препарат (то есть всего семь месяцев от начала разработки до введения пациенту), безусловно, поражает. Это передний край науки: с момента изобретения метода редактирования оснований Дэвидом Лю (Гарвардский университет) прошло всего девять лет. Впервые метод опробовали на людях в 2022 году — компания Beam Therapeutics, основанная Лю, начала клиническое исследование по серповидно-клеточной анемии, но в нем редактировали клетки, выделенные у человека с последующим введением обратно (метод ex vivo). В том же году компания Verve начала исследование in vivo, то есть путем внутривенного введения терапии пациентам, как и в случае мальчика Кайла. Для этого исследования уже опубликованы хорошие промежуточные результаты, как и для похожей терапии компании CRISPR Therapeutics.

Генные терапия и редактирование ограничены лечением редких заболеваний. Но технологии могут выйти на простор более широких показаний

Упомянутое исследование компании Verve — возможно, первая ласточка этого процесса. Речь идет все еще о редком заболевании — наследственной гиперхолестеринемии, при которой повышение холестерина в крови приводит к повышенному риску инфарктов и инсультов. Однако терапия нацелена на ген PCSK9. Он кодирует белок, функция которого — повышать LDL-C (липопротеины низкой плотности, так называемый «плохой холестерин»). Уже давно было показано, что люди, у которых этот ген «сломан», не только не страдают проблемами со здоровьем — у них снижена частота инфарктов и инсультов. На рынке уже есть несколько препаратов, которые направлены против белка PCSK9 (а также один препарат РНК-терапии), но они требуют регулярных инъекций. Если генное редактирование, отключающее PCSK9, окажется достаточно безопасным и эффективным у людей с редким заболеванием, можно будет расширить сферу применения на людей с риском развития инфарктов и инсультов из-за повышенного LDL-C, а в далекой перспективе — возможно, и на всех людей вообще.

Другой пример использования генного редактирования для лечения не очень редкого заболевания — программа компании CRISPR по диабету 1-го типа, которая пока исследуется на животных.

Кроме того, некоторые разработчики, например Kyverna, используют генное редактирование для модификации лимфоцитов пациента и получения клеток CAR-T. CAR-T уже активно используются для лечения онкологических заболеваний крови, но в последние годы многие компании исследуют их потенциал и для лечения аутоиммунных заболеваний: системной красной волчанки, рассеянного склероза и других. Если такая терапия докажет свою безопасность и долговременную эффективность, это откроет широкие перспективы для генно-модифицированных клеток.

Область генного редактирования продолжает стремительно развиваться: первый инструмент точного и гибкого редактирования, CRISPR/Cas9, был открыт всего 13 лет назад. Его первая версия, конечно, не обладает достаточной точностью и надежностью, но именно поэтому разработка улучшенных версий постоянно ведется. Помимо редактирования оснований, это, к примеру, прайм-редактированиеи другие новые методики.

Можно уверенно сказать, что та терапия, что, как можно надеяться, полностью излечила одного человека от одного конкретного заболевания, — это только начало длинного пути разработки методов модификации человеческого генома.

Илья Ясный для «Берега»