«Не будь ортогонален поискам в темноте»

Интервью с российско-американским биохимиком, профессором клеточной биохимии Калтеха (California Institute of Technology) Александром Варшавским. В 2014 году он стал лауреатом премии Breakthrough Фонда Юрия Мильнера за исследования в области наук о жизни. Беседовал Александр Ершов.

— Расскажите, пожалуйста, о церемонии вручения в Ames Research Center. Удалось ли вам пообщаться с устроителями премии: Юрием Мильнером, Сергеем Брином, Марком Цукербергом и другими? Если да, то какое впечатление у вас создалось от этого общения?

— Церемония вручения этих премий была похожа на другие церемонии такого рода своей ритуальной природой. Короткие речи и неизбежные общие слова. Разница, в случае Breakthrough, была в масштабе происходившего. Огромный зал с количеством обеденных столов, близким к бесконечности. Среди гостей — руководители крупнейших интернет компаний, лидеры ведущих научных институтов и лауреаты премий Breakthrough предыдущего (т.е. первого) года этих премий.

Голливудские кинозвезды, которых пригласили на роль массовиков-затейников, пытаются шутить на сцене, вручают премии лауреатам и храбро делают вид, что они (звезды) имеют кое-какое представление о том, за что конкретно даются эти исключительно большие награды.

Лауреаты — люди не первой и даже не второй молодости — поднимались на сцену, уже несколько ошалев (в моем случае) от избытка впечатлений. Устроители церемонии потратили много времени, денег и сил на сценарий того, что происходило вокруг меня, включая короткие фильмы о шести лауреатах. В этих профессионально сделанных мини-фильмах лауреаты «популярно» объясняли свою работу и время от времени глубокомысленно смотрели на пробирки, колбы и приборы.

Мои слова благодарности основателям премии и коллегам в премиальном комитете были абсолютно искренними. Как же не быть благодарным людям, которые могли бы на эти деньги построить яхту или купить самолет, или проиграть те же башли в рулетку, а вместо этого взяли и учредили самую большую в мире научную премию!

Идея премии Breakthrough принадлежит Юрию Мильнеру, известному российско-американскому предпринимателю и инвестору. В ранней молодости Юрий занимался теоретической физикой, и глубокий интерес к науке не покинул его. В первый раз премию Breakthrough Юрий финансировал сам. В этом году к нему присоединились его коллеги, включая основателя Facebook Марка Цу-керберга и одного из основателей Google Сергея Брина.

Премиальные церемонии — не лучшее место для разговоров. Короткие диалоги между мною и Сергеем Брином (я не говорил с Цукербергом) были светскими, то есть предсказуемыми. К счастью, на следующий день на обеде для лауреатов и других гостей в доме Юрия Мильнера моя жена Вера и я сидели за одним столом с Юрием и его семьей. Мои разговоры с Юрием были совсем не светскими и поэтому интересными, по крайней мере, для меня.

— Вы получили премию за работы в области регулируемой деградации белков. Сейчас это огромная область, прежде всего связанная с онкологией и иммунологией, но не только. Создается впечатление, что в общих чертах в этой области все более-менее известно, и сейчас происходит только уточнение тех или иных частностей, вроде определения механизма регуляции очередного фактора транскрипции. Вы согласны с таким взглядом? И если нет, то что сейчас можно назвать крупнейшим белым пятном в нашем понимании регуляции внутриклеточного протеолиза?

— Комитет Breakthrough решил присудить одну из премий за работы моей лаборатории в связи с тем, что мы обнаружили и доказали, что регулируемая деградация клеточных белков намного важнее в жизни клеток (и механически сложнее), чем казалось тем, кто занимался этой проблемой до нас. Мы начали изучать деградацию белков более тридцати лет назад, когда эта проблема была далека от «главных» направлений биологических исследований.

За эти годы, отчасти благодаря работам в моей лаборатории, ситуация изменилась радикально. Открытие и расшифровка так называемого «N-концевого правила», а также обнаружение первых биологических функций «убиквитиновой системы» (эта система управляет деградацией белков) в наших работах 1980-х годов были существенной частью детального и глубокого понимания механизмов распада белков в живых клетках.

Убиквитиновая система деградации (и других аспектов биологии) белков исключительно важна в жизни всех организмов, от человека до дрожжей. Сейчас эта область настолько огромна, что я и мои коллеги уже давно не в состоянии «знать» всю ее в деталях.

Уже появились первые лекарства, действие которых основано на понимании механизмов распада белков. Такие лекарства способны продлить жизнь людей с некоторыми формами рака. Одно из этих лекарств — «ингибитор» фермента, который избирательно разрушает клеточные белки и называется «протеасомой». Это лекарство и его аналоги — только начало. Над созданием и клинической проверкой новых лекарств в области убиквитиновой системы сейчас работают десятки фармацевтических компаний, включая крупнейшие из них, например Merck и Novartis. Я надеюсь, что в ближайшие 5-10 лет будут созданы лекарства, которые с помощью убиквитинвой системы будут избирательно уничтожать «нежелательные» белки, тем самым нормализуя их концентрацию в клетке.

Несмотря на удивительно глубокий и продолжающийся прогресс, нерешенных проблем (включая проблемы медицинских приложений) еще очень много. Уже известно, что механизмы долговременной памяти, механизмы и функции сна, механизмы регенерации тканей и процесс старения, не говоря уже о болезнях (раке, нейродегенерации, дефектах иммунитета), очень сильно связаны с активностью и специфичностью убиквитиновой системы. Но суть дела, как всегда, в деталях. Их расшифровка продолжается. Точное время появления медицинских приложений этих новых знаний предсказать невозможно, но в том, что приложения эти появятся и будут полезны, я совершенно уверен.

Детали частично расшифрованных механизмов крайне важны, но я также не удивлюсь, если в один прекрасный день будет открыт совершенно непредвиденный, неожиданный аспект убиквитиновой системы, о котором мы пока не имеем ни малейшего представления. Эта огромная область знаний все еще очень далека от полной ясности и продолжает преподносить сюрпризы.

— Вы довольно рано поняли, что биология в СССР имеет весьма провинциальный характер, в отличие, скажем, от математики и физики. Тем не менее, еще в университете вы твердо решили заниматься именно биологией, почему?

— Я вернусь к прямому ответу на ваш вопрос в самом конце, после двух отступлений, имеющих отношение к делу. Оба коротких рассказа — о временах почти полстолетия назад. В первой из этих историй мне 16 лет. Я учился в средней школе и уже знал, что хочу заниматься наукой, скорее всего молекулярной биологией, и собирался поступать на химфак МГУ.

На дворе 1962 год. Только что вышел на экраны фильм Михаила Ромма «Девять дней одного года» с прекрасными, тогда еще молодыми актерами Алексеем Баталовым и Иннокентием Смоктуновским. Они играли физиков, один из которых делает важное открытие, получив при этом, по ходу действия, смертельную (или почти смертельную) дозу радиации. Фильм имел огромный успех. Я посмотрел его, оценил игру актеров. И был удивлен, что фильм не понравился мне — ощущение фальши по причинам, которые я понимал тогда в лучшем случае смутно.

В один из дней того же года я включил телевизор и увидел на экране чудесного актера Ростислава Плятта. Он был ведущим передачи, где обсуждались, в границах дозволенного, фильмы и театральные спектакли (в те времена, до видеомагнитофонов, передачи шли прямо в эфир). В этот злосчастный для Плятта вечер он решил обсудить «Девять дней одного года» и пригласил в студию замечательного физика-теоретика Аркадия Мигдала. Плятт позвал, скорее всего, не только Мигдала, но мнения других приглашенных остались неизвестными по причинам, не заставившим себя ждать.

Представив гостя зрителям, Плятт произнес в высшей степени хвалебную речь о «Девяти днях одного года» и дал слово физику. «К сожалению, я не согласен с вами, Ростислав Янович», — сказал Мигдал. Упомянутый Ростислав Янович только начал удивляться столь необычному ответу, когда ему пришлось удивиться еще сильнее.

«Девять дней одного года» — это не просто плохой фильм. Это фильм чудовищный. И по степени непонимания того, что такое современная физика элементарных частиц, и по свободе необыкновенной, с которой Михаил Ромм превратил научную работу в шекспировскую драму с предстоящим выносом тела», — продолжил Мигдал.

Лицо Плятта на экране телевизора было средоточием всех эмоций, кроме положительных. Аркадий Бенедиктович продолжал,не обращая внимания на его лицо. «Главная цель человека, который хочет стать ученым — это не открытия, не идиотическое самооблучение вашего эрзац-физика в фильме. Главная, почти единственная цель — это войти в предмет, понять его как можно детальнее и глубже. Открытия будут, конечно. Куда им деться. Но они произойдут как побочный результат понимания сути дела.

Уровень, важность этих открытий будут зависеть от масштаба дарования человека, входящего в предмет и, разумеется, от удачи. Элемент случайности, удачи, помогает (если решит помочь) даже самым проницательным среди нас. То, что в «Девяти днях одного года» главный персонаж делает ради открытий одну сумасшедшую вещь за другой, есть глупость невообразимая. В современной физике открытия делаются и в другой атмосфере, и просто по-другому. Без безумств, которыми полон фильм».

Я слушал Мигдала, не отрываясь. Слушал его и остолбеневший Плятт, а также тот, чьи функции включали цензуру. Невидимый мне цензор пришел в себя, и передача прервалась, что случалось крайне редко. Лицо Мигдала исчезло, на экране засветились большие часы.

«Интересно, что будет дальше», -подумал я, еще не осознав, что минута свободного монолога настоящего, некиношного физика останется в памяти навсегда и повлияет на меня чрезвычайно.

А дальше было вот что: часы на экране исчезли. Вместо них я увидел растерянного Плятта. Он понимал, что из-за этого Мигдала, нелегкая его возьми, будут неприятности и пытался скрыть тревогу от любознательных телезрителей. Мигдала на экране уже не было и быть не могло. Разговор перешел к какому-то другому фильму. Я потерял интерес и выключил телевизор. Но слова Мигдала о «вхождении в предмет», о центральной важности именно этого и ничего другого, остались в моей благодарной памяти. Правильность и точность этих слов продолжали подтверждаться всем,что я узнавал о научной работе в следующие пятьдесят лет.

Во второй истории мне 21 год, я студент-старшекурсник химфака МГУ и сижу в библиотеке, читая «Успехи физических наук», журнал обзоров и комментариев, а также, время от времени, биографических заметок. В те времена моя любовь к физике еще помогала мне найти время для чтения профессиональных физических журналов. Чем дальше в лес биологии и химии, тем меньше времени оставалось для таких удовольствий.

Среди статей, прочитанных в тот день, были биографические мемуары тогда еще сравнительно молодого Виталия Лазаревича Гинзбурга (1916-2009), замечательного физика-теоретика и ученика Льва Давидовича Ландау (после автокатастрофы в 1962 году Ландау уже не мог заниматься физикой; он умер в 1968 году). Гинзбург вспоминал о научных и ненаучных разговорах с Ландау.

Читая заметки Гинзбурга, я вдруг увидел отрывок, который поразил меня и повлиял на «направление» моих попыток заниматься наукой (это, конечно, могло произойти только при условии «подверженности» такому влиянию, то есть при условии моей генетической предрасположенности к направлению и «стилю», о котором написал Гинзбург).

Вот что я прочел (опуская подробности). Гинзбург хотел понять, почему столь исключительно сильный физик-теоретик, как Ландау, сделал в физике «меньше» (с точки зрения «глубины»), нежели теоретики, менее одаренные математически, чем Ландау. Такие, например, как Гейзенберг и Ферми, не говоря уже об их старшем современнике Эйнштейне, который видел себя как сравнительно слабого математика.

Набравшись «храбрости» (Ландау мог быть невежлив), Гинзбург задал этот вопрос еще до злосчастной катастрофы 1962 года. Далее следует текст Гинзбурга в 1968 году, каким он остался в памяти:

«Я задал ему этот вопрос, спросив, почему он не сделал «еще больше». Дау (Ландау) ответил коротко и почти мгновенно: «Это неверно. Я сделал, что мог». Мгновенность и однозначность его ответа означали, что Ландау сам задавал себе этот вопрос. Продолжая думать, я увидел, что причина, возможно, состояла в том, что упомянутых выше пионеров физики ХХ века не отталкивали, a наоборот, привлекали плохо определенные, «запутанные» проблемы, внутри которых, как выяснилось, скрывались наиболее глубокие результаты. Тогда как в случае Ландау его трезвый ум высокообразованного физика-теoретика был как-то ортогонален поискам в темноте».

Последняя фраза Гинзбурга поразила меня. Ортогонален поискам в темноте! «В таком случае», — сказал себе храбрый заяц Варшавский, — «не будь, ни в коем случае не будь ортогонален поискам в темноте. Ищи именно там, выбирая темнейшие закоулки». Помню, что я вышел из библиотеки в состоянии, похожем на опьянение. «Боже мой, поиски в темноте», — повторял я, стараясь не забыть.

Прошло больше сорока лет. Все эти годы меня всегда особенно привлекали области фундаментальной биологии, в которых главный предмет, не говоря уже о деталях, недостаточно ясен, иногда просто плохо определен. При условии, что центральная проблема явно стоит того, чтобы ее решить — например, проблема регенерации тканей и органов. Таких примеров было особенно много сорок лет назад. Их меньше сейчас.

Эта встреча с «ортогональностью к поискам в темноте» в 1968 году и короткий монолог Мигдала, услышанный благодаря ошибке Плятта в 1962-м, повлияли на меня особенно сильно.

Поскольку мне интересно почти всё, что я вижу как науку, моя работа в одной конкретной, хотя и очень большой биологической области (деградация внутриклеточных белков) есть результат сразу нескольких «фокусирующих» причин. Во-первых, «все живое, чтобы проявиться, должно ограничиться» (Талмуд). Другими словами, краткость жизни и пределы реальных (в том числе и умственных) возможностей. Во-вторых, необычно высокая концентрация проблем из класса «поисков в темноте» в моей области молекулярной биологии даже сейчас, не говоря уже о биологии сорок лет назад. В-третьих, уроки рассказа Гинзбурга и монолога Мигдала.

— Следите ли вы за тем, что происходит с российской наукой сейчас? Остались ли в России интересные биологи или после массового отъезда в 90-х наша «провинциальная» биология стала «отсутствующей»?

— Увы, за исключением двух-трех старых друзей в Москве, непосредственных контактов с россиянами в России, включая научных работников, у меня практически нет. Со времени эмиграции в 1977 году (мне было тогда 30 лет), я побывал в России (в Москве и Петербурге) только один раз, в 1996 году. Главных причин две: неохота к перемене мест (т.е. синдром, противоположный онегинскому) и хронический, ежедневный дефицит времени.

Лет двадцать пять назад я путешествовал несколько раз в год (научные конференции, лекции), но передвижения эти со временем сократились почти до нуля. Частично из-за того, что моя жена Вера и я живем там, где находится мой Калифорнийский технологический институт (Caltech), в Пасадене, в Южной Калифорнии, с ее на редкость приятным климатом. И еще оттого, что мне намного интереснее заниматься ремеслом в лаборатории, чем сидеть на конференциях или читать лекции о своей работе, которую я и так знаю.

Что же касается нынешней российской «молекулярной биологии» (т.е. биохимии, клеточной биологии и генетики), то положение этих научных областей в России, к сожалению, могло бы быть значительно лучше. Главные причины те же, что и в прошлом: недостаточность финансовой поддержки государством и недостаточная зависимость денежной ситуации лаборатории от качества науки, которую она (лаборатория) создает. Другими словами, система российских грантов, которые «воспроизводимо» присуждаются лабораториям, наиболее заслуживающим эти гранты, всё еще в будущем. Так мне говорят коллеги, которые знают нынешнюю систему научных грантов в России намного лучше меня.

Я уверен, что ситуация постепенно улучшится, т.к. она уже неизмеримо лучше, чем в бывшем Советском Союзе, где в дополнение к отсутствию денег, хороших реактивов и проч., и проч., научные работники, за редкими исключениями, не могли получить разрешение поехать на конференцию в западные страны. Россияне моего поколения и в России, и за ее пределами помнят те жутковатые времена, по сравнению с которыми нынешние (вполне реальные) трудности кажутся «парой пустяков».

— Организация науки в СССР принципиально отличалась от организации науки во всем мире. Не нужно было подавать на гранты, возиться с бумажками. Были стабильные научные школы. Вообще научная среда была существенно менее конкурентная. Многие из тех, кто работает в США, сейчас ностальгируют по той системе. Было ли по чему ностальгировать?

— Отсутствие грантов в советской системе организации молекулярной биологии было тем, что по-английски называют «irrelevant» (не имеющим отношения к делу). Не было собственной (советской) системы производства достаточно чистых реактивов, «серьезного» оборудования, и не было (за редкими исключениями) достаточно долларов для покупки всего этого на Западе. Поэтому какой бы ни была система распределения скудных ресурсов в те времена, результат был предсказуем (печален) почти независимо от этих обстоятельств.

В ответе на предыдущий вопрос я упомянул об исключительной важности (даже сильнее — абсолютной необходимости) системы грантов, позволяющей лабораториям, наука которых лучше, чем наука других (аналогичных) лабораторий «воспроизводимо» и предпочтительно получать деньги на продолжение работы, даже если это затрудняет работу лабораторий менее высокого класса. Более «равномерное» распределение ограниченных средств, без сильного (максимально сильного) акцента на качество науки как главный критерий выбора, раньше или позже (как правило, раньше) приводит к понижению среднего уровня исследований, даже в странах, где денег на биологию отпускается значительно больше, чем когда-то в СССР.

Одна из иллюстраций — это молекулярная биология во Франции, где существуют гранты, но большая часть денег дается непосредственно университетам и научным институтам. Конкуренция лабораторий за эти деньги происходит «локально», с неизбежным увеличением влияния политики, личных связей и взаимных одолжений, т.е. критериев, не имеющих отношения к качеству лабораторий. Не вся молекулярная биология во Франции организована именно так, но, безусловно, значительная часть ее.

Результат очевиден без статистики и микроскопов. Во Франции работает немало первоклассных молекулярных биологов, но их «процент» среди французских биологов, по сравнению с США, ниже настолько, что французское правительство уже несколько раз пыталось реформировать методы финансирования науки. Увы, попытки эти разрушаются, как правило, успешными забастовками протеста и умелой демагогией людей, которые боятся открытой, некоррумпированной системы. После многих лет практики выдачи грантов с «пониженной» конкуренцией, таких научных работников во Франции «по определению» большинство.

В США, моей второй родине, система грантов на биомедицинские исследования функционировала сравнительно хорошо (т.е. с умеренным, терпимым уровнем политики и коррупции и с приматом качества в оценке грантов), начиная с 1950-х годов до примерно 1990. С тех пор система эта находится под постоянно возрастающим стрессом.

В основном потому, что количество молекулярных биологов, конкурирующих за гранты, возросло в 10-20 раз, а Конгресс уже давно не в состоянии (по целому ряду причин) продолжать увеличивать количество долларов на биомедицинские исследования. Сложная и печальная проблема, за пределами обсуждения в этом интервью. Я упомянул ее только по одной причине: даже сейчас, в период серьезного кризиса системы биомедицинских грантов в США, этот способ финансирования науки неизмеримо эффективнее, чем все альтернативы. Конечно, если главный критерий — поддержка лучшей, более глубокой, оригинальной и точной науки.