Original Material
Суть тела
Амбициозный проект полной расшифровки генома человека обошелся в 6 млрд. долларов, но пока не привел к прорыву. Все еще впереди
Расшифровка генома человека значит не меньше, чем полет на Луну. "Мы учимся языку, на котором говорил Бог, создавая жизнь", - заметил президент США на презентации карты генома. Между тем обстоятельства этого открытия заставляют задуматься не только о перспективах науки. "Генная лихорадка" уже породила небывалую конкуренцию между учеными, а патентование генных текстов грозит появлением супермонополистов - этаких Гейтсов от биологии.
"Буквы", которыми написаны генетические тексты, невидимы никакими приборами. Для их "чтения" понадобились изощренные методы, разработка которых заняла десятилетия. (Фото: АР)
В конце 80-х, когда проект полной расшифровки генома человека существовал только на бумаге, но его неотвратимость уже была ясна, критики (среди которых был и теперешний президент Национальной академии наук США Брюс Албертс) мрачно предсказывали: мол, кончится все тем, что ничего не расшифруют, а кучу денег ухлопают и тем самым обескровят все серьезные исследования в молекулярной биологии.
Расшифровать, как известно, все-таки расшифровали (хотя о правомерности употребления этого слова речь еще впереди): 26 июня сразу две исследовательские команды - международный консорциум Human Genome и частная коммерческая фирма Celera Genomics - на трансокеанской пресс-конференции торжественно объявили о расшифровке человеческого генома "в основном". Как водится, объект сдан с недоделками, но сейчас уже никто не сомневается, что через несколько месяцев непрочтенных участков в геноме не останется. Кучу денег, разумеется, ухлопали. Human Genome, работавший на деньги налогоплательщиков и потому обязанный публично отчитываться в своих расходах, потратил за 10 лет около 3 млрд. долларов. Celera Genomics своих издержек не называет, ссылаясь на коммерческую тайну. Однако специалисты полагают, что за те три года, что Celera работала над проблемой, она успела истратить примерно те же три миллиарда. Таким образом, переписывание последовательности азотистых "отростков" с 24 сверхдлинных молекул в компьютерную базу данных обошлось человечеству в 6 млрд. долларов - аккурат по два доллара за пару нуклеотидов.
Что же на самом деле приобретено за такие бешеные деньги? Чтобы ответить на этот вопрос, надо вспомнить, что представляет собой объект исследования и в чем заключалась задача.
Генетическая азбука
Среди биологов бытует такой анекдот: "Кто такой биохимик? - Это человек, который растворяет в кислоте часы, а затем по свойствам раствора пытается понять, как они были устроены". Как ни странно, подобные задачи иногда и в самом деле удается решить.
Еще в 50-е годы стало ясно, что частицы наследственности - гены (существование которых было постулировано почти за век до этого Грегором Менделем) - это в материальном смысле участки огромных молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Такая молекула представляет собой линейную цепочку из двух чередующихся элементов: остатка фосфорной кислоты и дезоксирибозы - одного из простейших сахаров. На каждой дезоксирибозе висит по одному азотистому основанию. Их всего четыре типа - аденин (А), гуанин (Г), тимин (Т) и цитозин (Ц), и этими четырьмя буквами в каждой клетке нашего тела записаны все наши признаки, черты и особенности, способные передаваться по наследству. Как общие для всех людей - две руки, две ноги, голова сверху, сердце слева и т. д., так и отличающие одного человека от другого: цвет волос и глаз, форма носа, способность шевелить ушами или сворачивать язык трубочкой.
Превращение нуклеотидного "текста" в сложный и причудливый наследственный признак начинается всегда одинаково - синтезом молекулы белка. Белок - тоже линейная цепочка, но состоящая из совсем других исходных "кирпичиков" - аминокислот. В организме человека присутствуют десятки тысяч белков, отличающихся друг от друга тем, в каком именно порядке соединены составляющие их аминокислоты. А это однозначно определяется последовательностью нуклеотидов в том участке ДНК, с которого данный белок был "считан" (причем каждая аминокислота кодируется сочетанием из трех нуклеотидов - триплетом). Участок, кодирующий конкретный белок, и есть ген.
В 60-е годы стало известно, какую аминокислоту обозначает тот или иной триплет. Остался вроде бы пустяк: "прочитать" реальные гены, то есть определить в них последовательность молекулярных "букв". Однако хотя длина молекул ДНК измеряется метрами, каждая "буква" - это всего несколько десятков атомов, и увидеть ее непосредственно нельзя никак. Больше десятилетия ушло на создание изощренных химических методов, сделавших "чтение" кусочков ДНК возможным, а позднее и вовсе превративших его в техническую задачу. Но таким образом можно было читать фрагменты длиной в несколько сот, максимум - тысяч нуклеотидов. Это примерно соответствовало размеру гена (обычный размер молекулы белка - две-три сотни аминокислот, и значит, ее запись нуклеотидным кодом составляет 600 - 1000 "букв"), и с этого времени известны первые расшифрованные гены. И даже целые геномы - полные совокупности генов данного организма (такими организмами были вирусы, у которых геном может состоять из двух-трех генов). Более длинные тексты оставались недоступными для расшифровки. Разумеется, порезать их на куски нужного размера ничего не стоило - гораздо труднее было потом сложить эти обрезки в первоначальном порядке, определить, какой из них после какого идет. Решение этой задачи, успешные расшифровки геномов сначала бактерий, а затем и более сложных организмов (наследственный аппарат которых не только гораздо больше по размеру, но и гораздо хитрее устроен) стали той ступенькой, с которой во второй половине 80-х молекулярная биология замахнулась на полную расшифровку генома человека.
Каббалистика и алхимия
А что, собственно, значит - "полную"? Выше говорилось, что многие индивидуальные особенности также кодируются генами. Если у одного человека глаза карие, а у другого - голубые, то это означает, что в текстах каких-то генов у них имеются разночтения. Еще больше расхождений можно найти в геномах, скажем, представителей разных рас. Задолго до нынешнего молекулярного натиска генетикам человека было известно, что практически каждый из идентифицированных ими отдельных генов существует в виде нескольких (а то и нескольких десятков) альтернативных вариантов - аллелей. Какой из них считать правильным?
Human Genome использовал генетический материал, взятый от пяти разных людей. Celera Genomics обошлась одним "донором" (про которого известно, что это белый мужчина средних лет). Сути дела это, однако, не меняет: полученная ими нуклеотидная последовательность - лишь ничтожная часть генетического разнообразия человечества. И нет никаких оснований считать представленный вариант "основным", "типовым" и вообще хоть как-то выделенным среди множества иных.
Можно, конечно, рассуждать так: в принципе любой нуклеотид может в результате случайной мутации быть заменен любым другим, выпасть вовсе, или рядом с ним в цепочке может оказаться "лишний" нуклеотид. (Выпадения и вставки имеют более масштабные последствия, чем замены. Они приводят к "сдвигу рамки" - принципиально иному разбиению нуклеотидов на триплеты, полностью меняющему содержание генетического текста. Отдаленное представление об этом дает известный анекдот: надпись на доске "Professor Tomson will not meet his classes today" - "Профессор Томсон не будет вести сегодня занятий" - после стирания одной буквы превратилась в "Professor Tomson will not meet his lasses today" - "Профессор Томсон не встретится сегодня со своими девицами".) А потому, дескать, давайте возьмем полученный текст и будем в нем заменять, убирать или добавлять в каждой позиции по одной букве и всякий раз смотреть, что получится. Занятие, конечно, достойное средневековых каббалистов, но у нас же есть суперкомпьютеры...
Но и тут возникают сложности. Во-первых, из трех миллиардов нуклеотидов, составляющих геном человека, только 80 - 100 миллионов входит в состав "значащих" участков, с которых хотя бы в каких-то клетках реально считываются белки. Остальное - это "молчащая" ДНК, нуклеотиды которой, строго говоря, не являются "буквами", ибо не кодируют никакого белка. Есть множество гипотез о функциях этой части генома (сигнальные участки для опознания ферментами; участки, управляющие активностью генов; механический аппарат, служащий для сворачивания и разворачивания всей молекулы и т. д.). Какие из них верны - вопрос отдельный, пока что надо научиться отличать гены от "молчащих" участков. Сегодня это одно из самых "горячих" направлений в геномных исследованиях, на котором сотрудничество биологов и программистов уже оказалось весьма плодотворным.
Однако, допустим, мы вычленили из бесконечной вереницы букв некий фрагмент, убедились, что это - отдельный ген, прочитали белок, который он кодирует, и прикинули, как изменится структура белковой молекулы, если заменить такой-то нуклеотид. А дальше-то что? Мы не умеем определять по последовательности аминокислот, что именно делает в организме составленный из них белок. И даже если нам откуда-то известна его функция, мы не знаем, как она изменится при замене одной аминокислоты. То ли никак, то ли носитель такого белка получит смуглую кожу и предрасположенность к избыточному весу, то ли помрет в младенчестве. Между тем ведь практическая задача всей многомиллиардной затеи именно в том, чтобы научиться отличать "здоровые" гены от "больных" или "увеличивающих риск", а в перспективе - и исправлять последние.
Разумеется, "не знаем" не означает "и не можем узнать". Методы, позволяющие определить если не биологическую функцию, то свойства теоретически вычисленного белка и их возможные изменения при замене той или иной аминокислоты, есть. Беда в том, что их применение - это большая и тонкая работа, за которую еще пару десятилетий назад могли дать Нобелевскую премию. Генов же у человека, как уже было сказано, около ста тысяч, и у каждого множество вариантов (в том числе дефектных и даже несовместимых с жизнью). Собственно, вся затея с расшифровкой человеческого генома все время подогревалась подсознательной надеждой получить некий философский камень, который заменит долгое и дорогое исследование несколькими минутами компьютерного поиска.
Впрочем, как известно, алхимики, не найдя философского камня, мимоходом открыли множество важных и полезных вещей. Есть надежда, что нечто подобное произойдет и сейчас - причем в самые ближайшие годы. Вся работа над проектом "Геном человека" велась исключительно на сверхмощных компьютерах (никакого иного способа работы с текстами объемом в миллиарды знаков просто не существует). В результате сейчас в распоряжении ученых находится не только сам генетический текст, но и специально разработанный аппарат для поиска, сравнения и анализа нужных фрагментов в этом море информации. Не надо быть провидцем, чтобы предположить: очень скоро мы узнаем много интересного о том, как этот огромный текст организован, как регулируется активность отдельных его частей (ведь каждая клетка тела обладает всей совокупностью генов индивидуума, не меняющейся в течение всей жизни; однако набор белков в нейроне и в клетке кишечника или, скажем, в одной и той же ткани у младенца и старика сильно различается), как он защищает себя от ошибок и повреждений и т. д. Просто не можем не узнать. И весьма вероятно, что это новое знание будет совершенно непохожим на все, что было нам известно до сих пор. Не говоря уж о прорыве, начинающемся благодаря применению методов "геномики" (есть уже и такой термин) к антропологическим и историческим исследованиям (см. материал Никиты Максимова).
Молекулярная биология находится сегодня в положении героя "Золотого жука" Эдгара По, когда тот, нагрев пергамент, увидел на нем загадочные письмена и скопировал их. Этап абсолютно необходимый для расшифровки текста, но сам по себе расшифровкой не являющийся. Настоящее чтение генетического текста, перевод его с языка молекул на язык человеческих черт, способностей и болезней начинается на наших глазах.
(С использованием инфографики AP)