Гендер и эпигенетика

Зародыши млекопитающих изначально развиваются как самки, независимо от того, имеют ли они Y-хромосому. Что заставляет часть из них становиться самцами и действовать как самцы? Часть ответа на этот вопрос кроется в активности генов клеток гипоталамуса.

Мало иметь половые органы самца или самки, нужно еще вести себя в соответствии с набором этих органов. Животное, которое стремится спариваться с особями своего пола, не оставит потомства, а значит, и собственного следа в популяции.

Поведение по мужскому типу в некоторой степени обеспечивается преоптической областью гипоталамуса. Этот участок мозга контролирует выброс гонадотропинов (гормонов, регулирующих работу половых желез) из передней доли гипофиза. При рождении тип полового поведения, по крайней мере у грызунов, еще не определен. Если через несколько дней после появления на свет мыши или крысы на ее преоптическую область гипоталамуса воздействует эстрадиол (один из половых гормонов), эта область увеличивается в размерах, у ее нейронов в два раза вырастает число потенциальных возбуждающих синапсов. Всё это приводит к тому, что млекопитающее, достигая половой зрелости, ведет себя как самец. Хотя эстрадиол чаще рассматривают как женский половой гормон, он присутствует и в организме самцов, где он образуется в основном из тестостерона.

Если половое поведение определяется уже после рождения, получается, оно не зависит от генотипа животного. Однако это не значит, что гены в формировании полового поведения вообще не участвуют. Один и тот же ген в разных клетках организма может быть более или менее активен. Именно это различие в работе генов лежит в основе дифференциации клеток: в нейронах более активны одни гены, в мышцах — другие, в половых органах — третьи. При этом все клетки организма имеют один и тот же состав ДНК. Изменения в экспрессии генов и их роль в функционировании клеток изучает эпигенетика.

Работа гена проявляется в количестве и/или в составе белков, которые образуются при считывании информации с него. Чтобы активировать или дезактивировать конкретный ген, нужно изменить его доступность для ферментов, участвующих в процессах синтеза белка — транскрипции и трансляции. При транскрипции образуется матричная РНК, состав которой зависит от порядка нуклеотидов, составляющих конкретный ген. Это процесс проходит при помощи фермента ДНК-зависимой РНК-полимеразы. РНК-полимераза реагирует на определенные последовательности нуклеотидов в гене. Если эти последовательности будут каким-то образом видоизменены, транскрипции, а значит, и синтеза белка с данного гена не произойдет. Обычно гены становятся менее доступными для РНК-полимеразы, когда нуклеотиды в их составе метилированы. Метилирование — это процесс присоединения метильной группы (-CH3)к цитозину (Ц) в составе цепей ДНК.

Нейробиологи из Мэрилендского университета и Школы медицины на горе Синай провели эксперименты на крысах и мышах, чтобы узнать, имеет ли место повышенная или пониженная степень метилирования генов, влияющих на половое поведение, в нейронах преоптической области. Они отсаживали крысят от матерей практически сразу после рождения и вводили им либо эстрадиол под кожу, либо один из ингибиторов фермента, метилирующего ДНК, — ДНК-метилтрансферазы (Dnmt) — в желудочки мозга. На сороковой день после рождения всем крысятам удаляли половые железы. В то же время им в затылки имплантировали капсулу с тестостероном, постепенно выделявшимся в кровь. Это должно было «обмануть» организм и заставить его позже проявлять мужское поведение независимо от генетического пола.

Через три недели после этой процедуры реакции животных при встрече с готовой к спариванию самкой записали на видео и проанализировали. Из животных женского пола спариваться с этой самкой чаще других пытались крысята, которым вводили ингибитор метилирования ДНК, чуть менее часто — животные, которым вводили эстрадиол. Аналогичный эксперимент на мышах, которым «выключили» ген одной из ДНК-метилтрансфераз, дал похожие результаты.

Анализ экспрессии у экспериментальных животных показал, что в норме 70 генов в нейронах преоптической области гипоталамуса проявляет себя по-разному в зависимости от пола: 34 из них работают активнее у самцов и 36 — у самок. Однако этот анализ не учитывал, что в преоптической области встречается не один тип клеток, а несколько. Нервная ткань всегда состоит из нейронов и нейроглии (и в каждом типе клеток множество подтипов), и гены в первых и вторых работают отнюдь не одинаково.

Выходит, что в присутствии Dnmt, когда ДНК нейронов преоптической области мало метилирована, мозг и поведение грызунов развивается по мужскому типу. Получается, в мозге самок «гены самцов» активно подавляются, и чтобы организм стал самцом по гендеру, требуется эти гены разблокировать, снизив степень их метилирования. Такой вывод несколько отличается от классической точки зрения, согласно которой развитие мозга по женскому типу — это пассивный процесс. Одно из веществ, которое снижает степень метилирования, — эстрадиол. Его у самцов в небольшом количестве производят яички и надпочечники, а наибольшая доля этого гормона образуется в периферических тканях организма из тестостерона.

Когда ученые пытались маскулинизировать поведение нормальной взрослой самки, вводя ей ингибиторы Dnmt, ее реакции на предполагаемую половую партнершу тоже изменялись в сторону более «самцовых». Таким образом, чтобы изменить половое поведение грызуна, не обязательно влиять на его мозг только в определенный ограниченный период жизни. Это очень неожиданный вывод, учитывая то, что практически для каждого процесса развития есть свой критический период, длящийся несколько недель или месяцев. Если по прошествии этого периода нужный процесс не произошёл, животное не сможет осуществить его в дальнейшем. Например, если человек не научится говорить до 2-3 лет, он уже никогда не сможет в полной мере освоить какой-либо язык. Так происходит с феральными детьми («детьми джунглей»), выросшими без общения с людьми.

Разумеется, описанное исследование не дает ответов на все вопросы о становлении физиологического и поведенческого пола даже у грызунов, не говоря уже о людях. Однако одно предположение подтверждается: «тип мозга по умолчанию» — женский, и его развитие зависит далеко не только от состава половых хромосом и соотношения половых гормонов.