Генотерапия лейкоза: снова успех

Полтора года назад мы писали о начале клинических испытаний комбинированной генно-клеточной терапии острого лимфобластного лейкоза и первой пациентке со стабильной ремиссией – Эмили Уайтхед. Теперь в испытаниях уже приняли участие 25 детей (до 22 лет) и 5 взрослых.

О полученных результатах врачи сообщили в статье, которую недавно опубликовал New England Journal of Medicine. Уже можно говорить, что испытания проходят крайне успешно: у 27 из 30 пациентов наблюдалась полная ремиссия, 19 находятся в ремиссии до сих пор, и 15 пациентам из 19 не понадобилось для этого дополнительного лечения. Чтобы осознать, насколько этот результат выдающийся, надо вспомнить, что участвовать в клинических испытаниях решаются люди, которым стандартные подходы не помогают. Среди участников испытания был, например, пациент с четырехкратным рецидивом. Были и те, кому не помогла трансплантация костного мозга, и те, кому трансплантацию было невозможно провести из-за текущего состояния.

Острый лимфобластный лейкоз – это онкологическое заболевание, как и у всякого онкологического заболевания, его механизм заключается в том, что какая-то клетка в организме начинает бесконтрольно, быстро и неограниченно делиться. Как правило, это происходит из-за возникновения в клетке одной или нескольких мутаций, выводящих из строя механизмы контроля деления. В случае лимфобластного лейкоза делящаяся клетка – это клетка иммунной системы – лимфоцит. Лимфоциты образуются из стволовых клеток и созревают в лимфатических узлах постепенно. Стволовые клетки могут делиться гораздо быстрее, чем зрелые лимфоциты, поэтому из клеток, утративших контроль на более ранних этапах, получаются гораздо более опасные опухоли.

Клетки костного мозга пациента с острым миелобластным лейкозом

Действие иммунной системы у человека (и вообще у всех более-менее развитых видов) в значительной степени основано на событиях, происходящих на поверхности клеток иммунной системы. Например, T-лимфоциты знакомятся с представленными на поверхности клеток фрагментами вирусов и бактерий и затем уже могут убивать сами патогены. Филадельфийский метод борьбы с лейкозом основан на том, что Т-лимфоциты, полученные у пациента, учат узнавать не вирусы и не бактерии, а любые B-лимфоциты. Это возможно благодаря тому, что почти все B-лимфоциты несут на поверхности один и тот же рецептор – CD19. Соответственно, для испытаний были выбраны больные с лейкозами B-клеточного происхождения. Какое-то время после лечения в организме пациента B-клетки отсутствуют вовсе, и, чтобы их иммунитет продолжал защищать от инфекций, им отдельно вводят набор нужных синтетических антител.

В-лимфоцит

На сайте Эмили Уайтхед говорится, что сейчас она чувствует себя отлично, только кашляет по ночам и страдает хроническим насморком. Возможно, это следствие отсутствия у нее в организме B-клеток, однако, вполне встречаются 10-летние дети, у которых такие же проблемы, а B-клетки на месте. Она ведет обычный образ жизни, учится в четвертом классе и время от времени проходит медицинские проверки. Во время последней проверки ей сказали, что число обученных Т-лимфоцитов снижается, и в ближайшие полгода они могут вообще исчезнуть. Тут и наступит момент истины. Пока обученные T-лимфоциты присутствуют, В-клеток нет, нет и болезни ими вызванной. Когда B-клетки начнут появляться опять, болезнь тоже может вернуться. У некоторых пациентов обученные Т-лимфоциты исчезали через пару месяцев после лечения, и у всех у них произошел рецидив. У Эмили обученные лимфоциты проживут в организме почти три года, а то и больше, и именно с этим врачи связывают надежды на то, что болезнь не вернется. Поэтому, пока B-клетки не вернулись, врачи говорят только о ремиссии, а не об излечении.

Эмили Уайтхед (Фото emilywhitehead.com)

Если болезнь вернется, то это еще не смертельный приговор. Курс лечения можно повторить и далее по необходимости, если каждый раз обученные лимфоциты будут циркулировать по несколько лет.

Всего в исследовании на сегодняшний день приняли участие 30 человек. Из них у 27 наблюдалось полное исчезновение B-клеток. Правда, не у всех оно продолжалось долго. У нескольких пациентов исчезли обученные T-лимфоциты и болезнь вернулась. Эти пациенты погибли от болезни. Среди них был и тот, который стал участником испытаний во время четвертого рецидива болезни. Еще один пациент погиб от миелодиспластического синдрома – неспособности поврежденных химиотерапией стволовых клеток костного мозга поддерживать кроветворение.

Никто из пациентов не погиб непосредственно от терапии, хотя непосредственно после введения обученных лимфоцитов в организме начинается так называемый «цитокиновый шторм». В некоторых особенно тяжелых случаях, как, например, у Эмили Уайтхед, он требовал реанимационных мероприятий и искусственной вентиляции легких. Он происходит из-за того, что обученные лимфоциты считают B-клетки инфекцией, начинают с ними бороться и выделять в кровь цитокины – молекулы медиаторы воспаления. В ответ на это развивается состояние, как при очень тяжелой инфекции. Однако после лечения Эмили врачи были готовы к такому повороту событий, и через несколько дней все пациенты чувствовали себя нормально.

Из 19 пациентов с ремиссией четверо после терапии лимфоцитами прошли трансплантацию костного мозга. Еще один пациент, у которого не все злокачественные клетки имели CD19 рецептор, совмещал этот подход с химиотерапией.

Опасность представляет возникновение под действием терапии CD19-негативных клонов опухоли. Некоторые химиотерапевтические препараты также направлены против CD19, и их использование может увеличивать давление отбора и, тем самым, вероятность появления CD19-клонов. Теоретически, для лечения таких случаев можно разработать T-лимфоциты, реагирующие на какую-нибудь другую поверхностную молекулу, но пока их нет.

На данном этапе результаты испытаний можно оценить как очень хорошие. В группе из 30 человек, фактически приговоренных к смерти, у 63% наблюдается ремиссия.