Cell therapy is a new hope of humanity to win over oncological (and not only) diseases. What have you already learned to treat with its help?

And why is the introduction of such therapy more slowly than enthusiasts expected?

On February 16, 2024, the US food control control and US medicines (FDA) approved the world's first cell drug directed against so -called well -coal tumors , that is, what is commonly called “ordinary cancer”. In this case, against the severe cases of melanoma. The key in this news are both the type of disease and the type of drug. Although in recent years, therapy of cancer of the patient himself has become a huge area and is already known even outside of specialists (probably many have heard about Car-T cells or CAR-T-therapy), so far such an approach worked only against blood diseases-while the well-shaped tumors make up the lion's fraction of oncolor. The arrival of cellular drugs in “ordinary cancer” is not only large news for oncology, which gives hope to expand the approach to many other diseases, but also an excellent occasion to figure out how scientists managed to turn cells into medicines, where it began, in the fight against what diseases the greatest successes were achieved and why, although early hopes for treatment with stem cells (remember such?) Were not justified, the meaning in these in these There was still research.

The therapy in which we are talking about (about the “drug” in the case of cells that are taken from the body of the patient himself, it is not quite correct), is called Lifileucel and the international brand Amtagvi. Its developer was the American company iVance Biotherapeutics. For the first time, such therapy was tested on patients back in 1988, its pioneer was the group of Stephen Rosenberg from the National Institute of Cancer in American Betesda. Then it was a very imperfect and piece product that was not ready for commercial use. It took 36 years and the efforts of many people to turn Rosenberg's innovative approach into a worked out method of treatment and achieve its approval.

The IOVANCE path was not easy: the company was preparing to serve a dossier in FDA back in 2020. But experts had questions to the methods by which cells were analyzed before the patient’s body and their potential to fight the tumor. Against the backdrop of a change in management and pandemia, the solution to these problems took too much time, so many lost faith in the success of the company, and its shares fell, reaching a minimum in October 2023. Nevertheless, the project managed to bring to a logical completion and receive the approval of the commission. And the pioneer of this approach, Stephen Rosenberg, even before the official approval received from US President Joe Biden a national medal for technology and innovation.

So far, this is a rather imperfect method of treatment, accessible only to patients who have not helped the standard therapy of melanoma. However, even among such severe patients, about a third responded for treatment, and almost half of those who answered for more than four years. So, there is a chance that they managed to completely recover.

Lifilezelus is already undergoing tests as a means of treating other types of tumors, there are some successes in people with lung cancer, ovarian cancer, with tumors of the head and neck. Clinical studies have not yet been completed, so it is difficult to say how much the adaptation of therapy to other diseases will drag on.

Nevertheless, the very idea of ​​using cells secreted from the patient as a drug has accurately justified itself-this is confirmed not only by the clinical success of the Lifilezel, but also by other types of cell therapy, primarily Car-T-cells, the appearance of which is closely related to the history of the Lifilezel and which will have to dwell on more. However, in order to understand why all this works, how to even turn cells into a drug and why our own cells inside the body often need extraneous help to start the healing process, you will have to return to the very beginning. To do this, we will go through cell therapy from simple to complex, from the very first attempts to use them to today - and then we can look a little into the future.

By the degree of complexity and by the nature of the elimination of cellular defects, you can divide all types of cell therapy into four steps (they also correspond to the development of these technologies in time):

• The first case . The patient does not have the necessary cells, or they were, but they “deteriorated”: we can take good allogeneous (donor) cells and introduce them to the patient. This is an allogeneous transplantation.
• The second case . The patient has the necessary cells, but there are few of them. We distinguish them, increase on the outside of the body ( ex vivo ) and enter the patient back. This is an autological transplantation.
• The third case . The patient does not have good cells, all of them are spoiled by a genetic defect. But the defect can be corrected genetically ex vivo and introduce “restored” cells back.
• The fourth case . The patient has his own cells, but we want to teach them something new. Or introduce him donor cells that have new functions that are not seen in nature.

Consider each of these scenarios in more detail.

ALLLOGICAL transplantation - cell transplantation from donor

Historically, the first attempt at cell therapy (except for blood transfusion) dates back to 1889, when the French physiologist Charles-Edward Brown-Securced offered the introduction of an extract of eggs, dogs and other animals to rejuvenate and even tested the method on himself. Formally, this can be called the first cell therapy, but in fact this work is rather a curiosity and a wild idea of ​​an eccentric scientist. A real scientific approach to cell therapy begins in the 1930s, when the first attempts appeared to transplant bone marrow stem cells to patients with aplastic anemia -a disease in which bone marrow does not produce enough red blood cells.

Holy stem cells

Only by the mid-1960s, reliable protocols of transplantation of hematopoietic, or hematopoietic , stem cells (TGSK), also known as the “bone marrow transplant” were developed. The whole second half of the 20th century, this was the only proven and working method of cell therapy, which was mainly used to treat radiation lesions. In 1990, Donnall Thomas , one of the pioneers of bone marrow transplantation, received the Nobel Prize for it along with a transplantologist Joseph Murrey.

Until now, TGSK remains the most common cell therapy procedure. With this procedure, cells can be taken not only from bone marrow, but also from peripheral blood. Sometimes umbilical cord blood is also used, which is taken from the placenta and umbilical cord at birth and accumulated in blood banks.

TGSK is used to treat some types of leukemia, lymph, multiple myeloma, a number of rare diseases of the hematopoietic and immune system. Transplantation of its own cells is used mainly for multiple myeloma and non -Kindowkin lymphoma, in other cases you need a donor - most defects can not be cured by transplanting their own cells, because they all carry the same defect. In the world, about 90 thousand such procedures are made every year (approximately in half of autological and allogene), and their number is growing by 7% every year. The barrier for transplantation is the need to search for a donor in the case of allogene transplantation, as well as the severity, high cost and complexity of the procedure itself.

The recipient before the introduction of cells must undergo a rather severe chemotherapeutic procedure - air conditioning, in which its own bone marrow (more precisely, quickly dividing cells) is “burned” with toxic drugs to free up the transplant. As a result, the patient first after the introduction of cells (two to four weeks) remains almost without the immune system, which means that he increases the risk of bacterial infections. In the next phase, during the recovery period, the likelihood of developing the reaction of the transplant against the owner (with allogene transplantation), which has to be treated with severe immunosuppressive drugs, increases. As a result, mortality as a result of the TGSK procedure reaches 20%, although this indicator is constantly improving.

In the USSR, bone marrow transplantations began to be carried out after an accident at the Chernobyl nuclear power plant, and the first transplantation to the child was performed in 1991, right before the collapse of the Union. For a long time in Russia, less operations have been carried out and now performed than in developed countries, which was largely due to the lack of a single register of bone marrow donors. Transplantation can only be carried out from suitable donors - otherwise there will be rejection from the immune system. In 2022, the federal register was created in Russia.

Why do you need a register?

The search for a donor is a very important procedure, and a successful allogene transplantation has become possible when scientists have figured out the compatibility details of the donor and the recipient. On the surface of human cells, including the cells of the immune system, special proteins are expressed - HLA, which can simplifyly can be considered markers of immunological compatibility. These markers differ in different people (they are the same only in the same one -eating twins), but by chance some or everyone may coincide with non -treasurers. The more HLA markers coincide, the greater the likelihood of a successful outcome of transplantation. Now a coincidence is required 10 (sometimes 12) markers to recognize the donor suitable. The probability of such a coincidence is small, which is why large databases of donors are needed so that a suitable donor is found for each person. The world database of World Marrow Donor Association ( WMDA ) contains information about dozens of registers of many countries of the world, which total more than 40 million donors, and their number is constantly growing.

Mesenchymal stem cells

In general, stem cells are non -specialized cells that can generate cells of other, specialized types. They differ from each other in the “potential of stem”, that is, in the degree of their universality. The most stem cell is a zygote, all cells of the body are formed from it, it is called totypotent (from lat. Totus - everything). Then, as the body develops, stem cells are differentiated: in embryos you can find cells that can be turned into almost any cell (they are called pluripotent, from lat. Pluri-- many), and in the adult organism, stem cells can mainly turn into cells of individual tissues.

So, earlier we talked about the transplantation of bone marrow stem cells that give rise to blood cells. But there are also mesenchymal stem cells from which the connective tissue, neuronal stem cells, epithelial stem cells, etc. occur. It is precisely the menschymal stem cells (Moscow time) that originates from various cells of the connective tissue: osteoblasts (bone tissue cells), chondrocytes (cells of cartilage tissue), muscle cells, muscle cells, muscle cells, muscle cells, muscle cells, muscle cells, muscle cells, muscle cells, muscle cells. adipocytes (adipose tissue cells).

MSC studies began a long time ago, back in the 1960s, and the first clinical studies showed the safety of their introduction in 1995. Mesenchymal cells once had high hopes for therapy, they showed the ability to migrate to the places of damage and secrete chemical factors that contribute to regeneration.

But, despite hundreds of studies on completely different indications, by 2023 the whole area came only with 12 approved types of therapy ; Of these, only one is allowed in the USA, there are also one in the EU, the rest are used only in Asia.

What is this therapy?

Mesenchymal stem cells received the first approval in 2010 in South Korea, as “soft tissue defects”. Perhaps the difficulties with the approval of new therapy based on MSCs are associated with the fact that this is a rather heterogeneous population of cells, so it is incredibly difficult to create a product with reproducible properties based on MSC -based.

In the United States, conditional approval received therapy for the treatment of reaction of the transplant against the owner of Remestemcel-L, but there is no data on it to be used outside the clinical research. This year, Mesoblast is going to apply again to approval in the United States, after it received two refusals in 2020 and 2023 and collected the required additional data.

In the European Union, in 2018, the approval was received by ALOFISEL, MSC made of fat tissue for the treatment of anal fistulas during the disease of the Crohn of Tigenix (later bought by TakeDa). However, in 2023, another study on the same indication failed , and, apparently, therapy will be withdrawn from the market.

The remaining cell therapy of Moscow time are approved in Korea, Japan, India and Iran according to the indications of the osteoarthritis of the knee, damage to the spinal cord, lateral amyotrophic sclerosis and even acute myocardial infarction. However, the lack of interest from large pharmaceutical companies and approval in the USA and the EU means most likely that the evidence base of these approaches is not too strong.

In addition to these few types of treatment that are officially approved by regulators, there are types of therapy that are in the gray zone from the point of view of evidence -based medicine. This does not prevent the many clinics around the world from offering stem cells to treat various diseases. FDA and other regulators urge with caution to the statements of the benefits of such treatment and not forget about the risks. As the history of clinical research shows, not in vain. Even if at first it seems that this or that product helps patients, when conducting randomized controlled clinical studies, it turns out that there is practically no effect.

Perhaps, as scientists will find out more and more about Moscow time, they will be able to carefully control the production process and parameters of the products, we will see more successful research and approved products.

A special case of cell therapy with donor cells is Lantidra approved by FDA in 2023, cadaveric island cells of the pancreas for the treatment of type 1 diabetes. At the same time, an autoimmune disease, the immune system affects the pancreatic beta cells that produce insulin. The patient becomes dependent on the injection of external insulin for life. Lantidra was studied in 30 patients, and the 21st of them insulin no longer needed at least a year of observation (10 patients have been observed for more than five years). True, therapy did not help five patients. Other companies, such as Ely Lilly and Vertex, also develop donor cell therapy for diabetes, including genetically modified, but they are still far from approval.

Therapy with your own cells (without modification)

Cells of the hematopoietic series

If the patient does not have the necessary cells at all, as in the last section, they can be taken from the donor. But what if the patient has their own cells, but in the missing quantity? In this case, they can be tried to isolate the patient from the body, propagate in the laboratory, and then enter him back. As we have already mentioned, this approach was most widespread with autological transplantation of hematopoietic stem cells. In addition to it, autological therapy with unmodified cells has so far only found niche applications.

A special case inside the approach “Take your own and propagation” is just the history of therapy from iOVANCE. Around the late 1980s, scientists found that some tumors contain active lymphocytes that recognize well and attack malignarily degenerated cells. Not all lymphocytes for this are able to initially - because tumor cells are very diverse and in order to understand how to distinguish a healthy cell from cancer, you need to be able to distinguish between their molecular markers. The lymphocytes that infiltrated tumors just possessed this ability-but something prevented them from independently cope with the task and completely destroy the reborn cells. What exactly prevents this is not yet clear, but it is obviously talking about other cells of the immune system, which normally regulate the activity of lymphocytes, preventing them from overtaken too much, which in this case works for the survival of the tumor.

Исследователям, одним из которых и был Стивен Розенберг, пришла в голову мысль выделять такие лимфоциты прямо из опухолей, размножать в лаборатории, активировать специальными факторами и затем вводить обратно пациентам. Ключевым элементом успеха такого подхода стало предварительное кондиционирование — подавление иммунной системы (и ингибирующих клеток в том числе), которое проводилось перед инъекцией нескольких сотен миллиардов размноженных в лаборатории и активированных лимфоцитов. Прошло более 35 лет, и в феврале 2024 года такая терапия от Iovance была одобрена для лечения меланомы, став первым и пока единственным клеточным продуктом, успешным в лечении со́лидных опухолей. Сейчас Iovance и другие компании пытаются добиться эффективности терапии и при других опухолях, например, раке легкого.

Негемопоэтические клетки

В 2015 году компания Chiesi получила в ЕС одобрение продукта Holoclar — это стволовые клетки роговицы, которые берутся из уголка глаза и применяются для лечения глазных ожогов. Примечательно, что Holoclar стал первой одобренной терапией на основе стволовых клеток в Европе.

Несколько компаний разработали продукты на основе собственных клеток хряща пациента для лечения артритов и артрозов коленного сустава. Так, еще в 1997 году FDA одобрило Carticel компании Genzyme, а в 2016-м — MACI , аутологичные хондроциты на подложке из свиного коллагена для лечения больших дефектов хряща. Аналогичный продукт одобрен в ЕС — это Spherox немецкой компании co.don.

В РФ такой продукт на основе технологии co.don был зарегистрирован в 2023 году компанией «Генериум». Вообще разработка клеточных продуктов в России ограничивается, с одной стороны, международной изоляцией и оттоком специалистов, с другой — несовершенным регулированием отрасли. Так, клеточные продукты в стране называются БМКП (биомедицинские клеточные продукты) и регулируются отдельно от лекарств, тогда как в США и ЕС они являются особым видом лекарств и к ним применяются десятилетиями проработанные лекарственные правила , конечно, с соответствующими изменениями. Свой CAR-T-продукт в РФ тоже был — и уже спас около сотни детских жизней, но после полномасштабного вторжения в Украину немецкая компания Miltenyi прекратила поставки расходников и проект был свернут (хотя в центре им. Дмитрия Рогачева надеются продолжить работу). Сейчас CAR-T в РФ разрабатываются в т. ч. на базе «НМИЦ гематологии».

Исправление дефектных клеток

С 1980-х годов начинаются попытки расширить область применения клеточной терапии и использовать все более хитрые манипуляции с ними, включая генную модификацию. С тех пор прогресс клеточной терапии идет рука об руку с успехами генной модификации (часто эти передовые методы терапии объединяют в одно понятие генной и клеточной терапии).

К 1990-м относится первый опыт генной терапии у человека. Четырехлетняя Ашанти де Силва страдала редким генетическим заболеванием, тяжелым комбинированным иммунодефицитом, и ей уже перестали помогать инъекции белка, способного компенсировать генетический дефект. Альтернативами были трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (с вероятностью около 20% получить тяжелые осложнения или умереть, как мы говорили выше) или новый метод — генная модификация ее собственных клеток вне организма. У Ашанти были выделены ее собственные клетки, обработаны вирусом, несущим здоровый ген, и введены обратно. В итоге Ашанти жива и здорова до сих пор, и этот замечательный результат стимулировал развитие генной терапии.

К сожалению, в конце 1990-х произошел ряд смертей при исследованиях генотерапевтических продуктов, что надолго затормозило интерес к этой области. В итоге первое одобрение коммерческого продукта произошло только в 2016 году — им стал Strimvelis компании Orchard Therapeutics для лечения все того же тяжелого комбинированного иммунодефицита.

Параллельно шло развитие генной терапии in vivo , то есть прямо в организме пациента, но мы ее здесь касаться не будем, потому что эта статья посвящена клеточной терапии, а у генной терапии in vivo много собственных особенностей. Подробнее про генную и клеточную терапию можно почитать на сайте «Биомолекулы» .

В итоге на сегодня подход с исправлением генетических дефектов клеток и их обратной инъекцией в организм пациента дал уже несколько одобренных видов терапии и быстро развивается. Среди них продукты для лечения церебральной адренолейкодистрофии, бета-талассемии и серповидноклеточной анемии от компании bluebird bio, недавно одобренный продукт компании Orchard по метахроматической лейкодистрофии и продукт компании CRISPR Therapeutics также для лечения бета-талассемии и серповидноклеточной анемии. Продукты Orchard и bluebird bio используют для модификации клеток вирусный вектор, который несет здоровый ген и доставляет его в непредсказуемое место в геноме.

С конца 1980-х годов начинается изучение различных методов генного редактирования, самым известным из которых стал CRISPR — за него в 2020 году Дженнифер Доудна и Эмманюэль Шарпантье получили Нобелевскую премию. В 2016-м клетки, отредактированные CRISPR, вошли в клинические исследования. А в 2023-м первое одобрение получил препарат для лечения серповидноклеточной анемии на основе CRISPR компаний Crispr Therapeutics и Vertex Pharmaceuticals. Продукт CRISPR потенциально более совершенен по сравнению с методами, использующими вирусный вектор для доставки гена: он редактирует геном клетки в определенном месте, снижая вероятность нежелательных эффектов от модификации.

Все эти продукты соревнуются между собой в стоимости терапии. Рекорд поставила Orchard со своим последним продуктом, который будут продавать по цене 4,25 миллиона долларов за одну дозу. Спасает только то, что таких больных в США всего около 40 человек, и для страховых эта цена выгоднее по сравнению со стоимостью того лечения, которое сейчас получают пациенты. Однако для более распространенных заболеваний и для стран за пределами США и ЕС такие высокие цены неподъемны. Остается надеяться, что, как и со всеми остальными лекарствами, по мере технического прогресса и масштабирования себестоимость производства упадет (сейчас она составляет более 100 тысяч долларов за препарат), а также к снижению цен приведет конкуренция.

Клетки с невиданными свойствами — CAR-T

Когда мы подвергаем генной модификации стволовые клетки, как в предыдущем разделе, мы исправляем генный дефект, ориентируясь в целом на нормальный ген, который можно «подсмотреть» у здоровых людей. Но что, если придать клетке такие свойства, которых в природе у нее нет? Оказывается, и это вполне возможно и уже применяется на практике.

В 2010 году пятилетней Эмили Уайтхед поставили страшный диагноз — острый лимфобластный лейкоз. После 16 месяцев химиотерапии болезнь не сдавалась, и врачи сказали, что ей осталось жить не более четырех месяцев. Одновременно врачи предложили поучаствовать в клиническом исследовании совершенно новой экспериментальной терапии, которая называлась CAR-T. Она подразумевала отбор собственных лимфоцитов, их генетическую модификацию и введение обратно в организм. Первая реакция на терапию была очень тяжелой — у Эмили начался цитокиновый шторм, то есть неконтролируемое возбуждение иммунной системы, которое само по себе способно привести к летальному исходу. Врачам еле удалось с ним справиться, и в итоге болезнь все-таки отступила, а лейкоз был полностью подавлен. Сейчас Эмили 19 лет и она совершенно здорова. Она стала первым ребенком, получившим лечение CAR-T.

На самом деле начало этой истории было положено еще в 1987 году: именно тогда японские иммунологи впервые изменили Т-лимфоциты таким образом, чтобы они несли на своей поверхности так называемый химерный антигенный рецептор (chimeric antigen receptor, CAR). Этот рецептор, составленный из разных кусочков нормальных рецепторов иммунных клеток, способен нацеливать Т-клетки на клетки раковые, заставляя уничтожать последние. Идее понадобилось, однако, не менее 30 лет, чтобы ее усовершенствовали и довели до рынка — первый продукт на основе CAR-T был одобрен только в 2017 году.

Сейчас одобрено шесть продуктов на основе CAR-T: четыре для лечения В-клеточных лейкозов и лимфом и два для лечения множественной миеломы. Все эти продукты очень похожи: это собственные Т-лимфоциты человека, генно-модифицированные ex vivo. В Т-клетки, выделенные у пациента, вводят гены, кодирующие химерный антигенный рецептор (CAR, отсюда и название). Этот рецептор снаружи Т-лимфоцита несет участки, узнающие белки на поверхности злокачественных клеток, а внутри — участки, которые в ответ на это узнавание активируют Т-лимфоцит, заставляет его делиться и выделять вещества, уничтожающие злокачественную клетку.

Правда, проблема в том, что абсолютно избирательных маркеров злокачественных клеток не бывает. На рынке сейчас есть CAR-T двух типов: одни узнают белок CD19 (одобрены для лечения лейкозов и лимфом), другие — ВСМА (для лечения миеломы). Оба белка встречаются как на поверхности злокачественных клеток, так и на поверхности здоровых В-клеток и их предшественников. Получается, что CAR-T-терапия, если успешна, уничтожает не только злокачественные, но почти все В-клетки организма. Однако это не такая уж большая проблема, потому что их популяция через несколько месяцев полностью восстанавливается из стволовых клеток костного мозга.

А вот другие осложнения CAR-T более опасные. Во-первых, как и в случае ТГСК, требуется предварительная химиотерапия, чтобы «подготовить место» для новых клеток. Это тяжелая процедура, которую не все пациенты хорошо переносят. Во-вторых, есть два потенциально тяжелых нежелательных явления: цитокиновый шторм (с которым столкнулась еще Эмили Уайтхед) и нейротоксичность. Механизм развития нейротоксичности до конца не понятен, вероятно, он как-то связан с воздействием Т-клеток на клетки внутренней стенки сосудов. В редких случаях это может привести к отеку мозга и смерти.

Несмотря на все сложности, CAR-T уже произвели революцию в лечении онкогематологических заболеваний, позволяя вылечить безнадежных пациентов, которым не помогла даже ТГСК. Частота полных регрессий достигает 90%, и у большинства пациентов не происходит рецидива в течение как минимум нескольких лет — ведь CAR-T способны образовывать популяцию Т-клеток памяти, которые активируются, если опухолевые клетки пытаются снова размножиться, и уничтожают их в зародыше.

В 2022 году произошло важное событие: в прямом сравнительном исследовании CAR-T превзошли по эффективности ТГСК: через два с половиной года в группе препарата были живы 40,5% пациентов по сравнению с 16,3% в контрольной группе. Впервые за 30 лет изменился алгоритм лечения одного из видов лимфом. CAR-T в множественной миеломе также продвигаются на более ранние линии терапии.

Problems and prospects

Перед отраслью клеточной терапии стоит ряд барьеров, которые необходимо будет преодолеть для дальнейшего развития. Все они вызваны высокой сложностью клеточных продуктов, которая на порядок выше, чем у биопрепаратов и тем более у низкомолекулярных веществ.

Во-первых, это сложность и дороговизна получения клеточных продуктов. Например, получение CAR-T занимает не менее трех недель, а себестоимость этого процесса превышает 50 тысяч долларов.

Во-вторых, из-за того, что клетка — живой, капризный и потенциально опасный объект, клеточные препараты сложнее хранить, перевозить и контролировать их сохранность. Для регуляторов клеточные терапии также пока еще недостаточно знакомый объект, поэтому регуляторное одобрение занимает месяцы, а иногда годы.

Проблему с дороговизной и длительностью производства аутологичных CAR-T могли бы решить «универсальные» CAR-T клетки, которые можно вводить всем пациентам (то есть аллогенно), однако пока они не показали достаточной эффективности в клинических исследованиях. Видимо, иммунная система пациента не позволяет в достаточной степени размножиться чужеродным клеткам, поэтому рецидивы пока происходят гораздо чаще, чем при аутологичном подходе. Это ограничение пытаются преодолеть, вводя в CAR-T различные дополнительные генные модификации, повышающие их устойчивость в организме, а также используя другие типы клеток, например γδT-клетки, NK-клетки и различные продукты на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.

Кроме того, эффективность самих CAR-T не стопроцентная, и исследователи ищут пути увеличения эффективности и безопасности существующих клеток. Подробнее о различных подходах к созданию новых клеточных терапий можно прочесть в статье «Клетки, которые лечат людей» на «Биомолекуле».

Очень много усилий было приложено и к тому, чтобы использовать CAR-T для лечения со́лидных опухолей. Однако все они пока проваливались, потому что если в случае лейкозов, лимфом и миеломы можно уничтожить почти все В-клетки, которые потом регенерируются, то в случае со́лидных опухолей нет достаточно селективного маркера опухолевых клеток. А если использовать не слишком селективный маркер, нежелательные явления будут недопустимо велики.

Первым клеточным продуктом против со́лидных опухолей стали немодифицированные аутологичные лимфоциты компании Iovance. Они как раз не нацелены на какой-то один маркер, как CAR-T, а обучены самой иммунной системой пациента против конкретной опухоли этого же пациента. Успех именно при меланоме обусловлен, видимо, тем, что эта опухоль — одна из наиболее иммуногенных, именно поэтому из нее можно выделить достаточно лимфоцитов.

Важной новостью, всколыхнувшей всю индустрию, стала публикация исследований по применению CAR-T в аутоиммунных заболеваниях. В-клетки и производимые ими антитела играют важную роль в некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, миастения гравис, рассеянный склероз и ряд других. Антитела, которые уничтожают В-клетки (например, ритуксимаб), давно используют для лечения тяжелых форм этих заболеваний. А поскольку все одобренные CAR-T как раз направлены против В-клеток, совершенно естественно попытаться лечить ими пациентов.

До сих пор вызывали опасения долговременные последствия такой терапии, ведь если CAR-T уничтожат все В-клетки, да потом еще и останутся в организме и будут уничтожать все новые появляющиеся В-клетки, то человек будет беззащитен перед инфекциями. Но на практике опасения пока не оправдались. У всех пролеченных пациентов (в исследовании участвовало 15 пациентов с не поддающимися лечению аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой, идиопатической воспалительной миопатией и системным склерозом) популяция В-клеток через несколько месяцев восстановилась и наступило улучшение, причем период наблюдения уже составляет один-два года.

Результаты впечатляют: пациенты, которые едва могли ходить, теперь бегают каждый день. Конечно, предстоит проверить долговременную эффективность и безопасность такого подхода, но надежды очень велики: буквально все компании, работающие с CAR-T, уже запустили собственные исследования по аутоиммунным показаниям.

Conclusion

Пока основной успех клеточной терапии — это CAR-T, в которых соединились достижения клеточной терапии, генной инженерии и иммуноонкологии. Этот успех вдохнул новую жизнь в клеточные разработки и дал надежду на излечение тысячам людей с тяжелыми заболеваниями.

Область клеточных терапий развивается очень бурно: то, что 30 лет назад казалось фантастикой, сегодня уже стало рутинной процедурой, которая еще через 20 лет безнадежно устареет. Клеточные терапии наверняка будут занимать все больше места в современной медицине, но для это предстоит решить очень много научных и технических задач.

Department "Parsing"