Молодость бессмысленная и беспощадная

Портрет условно бессмертного человека: маленький голодный кастрированный карлик-мутант, ночующий в кабинете онколога и боящийся показаться на солнце

В понедельник были объявлены лауреаты Нобелевской премии по медицине. Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак получили премию за открытие теломер и теломеразы. Теломеры — это особые структуры на концах хромосом, защищающие хромосомы...

В понедельник были объявлены лауреаты Нобелевской премии по медицине. Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак получили премию за открытие теломер и теломеразы.

Теломеры — это особые структуры на концах хромосом, защищающие хромосомы от укорачивания при делении клеток, а теломераза — это фермент, необходимый для создания теломер. Теломеры и теломераза играют важную роль в делении клеток, процессах канцерогенеза и, возможно, старения. Не очень понятно, почему данную Нобелевскую премию не захотели разделить с человеком, который внес существенный вклад в развитие теломерной теории, — с Алексеем Оловниковым. С другой стороны, сетовать на дискриминацию русского ученого тоже как-то неловко, ведь признания в виде статуса академика или хотя бы члена-корреспондента РАН на родине Оловников тоже не получил. Впрочем, рассуждения о том, «почему Нобелевку не получил россиянин», — вторичны. Главное — понять, поможет ли открытие, удостоенное премии, «обрести человеку вечную молодость». И вот тут газеты, прокричавшие о сенсации, серьезно ошиблись.

Наша наследственная информация хранится в хромосомах. Каждая хромосома представляет собой длинную двойную спираль ДНК. Незадолго до деления клетки эта двойная спираль ДНК расплетается и каждый одноцепочечный участок вновь достраивается до двойной спирали. Для того чтобы достроить одноцепочечную молекулу ДНК до двухцепочечной, необходима специальная «затравка», называемая праймером, которая впоследствии удаляется. Кроме того, построение новой цепочки ДНК всегда происходит в одном направлении — от конца, называемого 5’, до 3’-конца. В 1971 году русский ученый Алексей Оловников был первым, кто обратил внимание на проблему, возникающую при таком механизме удвоения молекул ДНК: этот механизм не позволяет достраивать хромосомы на самых концах, поэтому с каждым делением клетки хромосомы должны были бы укорачиваться. В те годы уже было известно, что далеко не все клетки способны к неограниченному делению. Оловников предположил, что концы хромосом могут играть важную роль в механизме, ограничивающем количество делений клеток.

Позже эта гипотеза подтвердилась: Элизабет Блэкберн доказала существование теломер. Определенные стволовые и эмбриональные клетки имеют специальный фермент — теломеразу, которая создает на концах хромосом теломеры — длинные повторяющиеся участки ДНК. При каждом делении клеток теломеры действительно сокращаются, но в этих специальных клетках, рассчитанных на множественные деления, теломераза достраивает теломеры до нужного размера, обеспечивая клетке «бессмертие». Отсутствие фермента теломеразы в большинстве клеток организма играет важную роль в защите от рака: без активной теломеразы клетки раковой опухоли не смогут долго размножаться, опухоль будет меньше, менее опасной. Поэтому для возникновения многих форм рака необходима активация теломеразы в результате мутаций. На фоне исследований теломеры возникла теломерная теория старения: с возрастом у клеток укорачиваются хромосомы, они перестают делиться, начинают неправильно функционировать и организм дряхлеет. Если теория верна и укорачивание теломер вносит существенный вклад в старение организма, то старение можно будет замедлить, активировав теломеразу, однако здесь возникает целый ряд проблем.

Действительно, известно, что более короткие теломеры наблюдаются у пожилых людей. У мужчин теломеры обычно короче, чем у женщин. Также обнаружено, что стресс может вызывать укорачивание теломер (скорее всего, через действие гормонов). Роль теломеры в старении косвенно подтверждается синдромом Вернера. Это генетическое заболевание, связанное с неправильной работой одного из ферментов, расплетающих двойные спирали ДНК. При этом синдроме теломеры оказываются укорочены, удвоение спиралей ДНК происходит с проблемами, а у больных, приблизительно начиная с совершеннолетия, отмечаются прогрессирующие симптомы старения.

Уже сегодня разработаны препараты, способные повысить активность фермента теломеразы, но не ясно, стоит ли их применять на практике. Подобные «лекарства от старости» неизбежно приведут к увеличению риска раковых заболеваний — это не вызывает особых сомнений, а вот удастся ли этой ценой увеличить продолжительность жизни, пока не известно. Исследования на нематоде показали, что активацией теломеразы можно увеличить продолжительность жизни этого маленького круглого червя на 20%, однако эти выводы сложно экстраполировать на людей. Будь длина теломер существенным фактором старения, можно было бы ожидать, что животные с длинными теломерами живут дольше, чем с короткими, однако это не так: теломеры мышей и ряда родственных нам, но менее долгоживущих приматов длиннее, чем у людей. Мышки с отключенной теломеразой живут без особых осложнений в течение нескольких поколений, прежде чем укороченные теломеры начинают представлять проблему (для потомков). В связи с этим следует скептически относиться к обещаниям «лекарств вечной жизни», которые доносятся сегодня с экранов телевизоров. Теломеры играют важную роль, но не похоже, что укорачивание теломер является основной причиной старения.

Теломерная теория — далеко не единственная теория старения. Из существующих особый интерес представляет митохондриальная теория старения. В каждой клетке человека существуют особые органеллы — митохондрии. Происхождение этих органелл очень интересно — это остатки бывших симбиотических (полезных) бактерий, которые поселились внутри наших одноклеточных предков. Митохондрии играют важную роль в энергетическом обмене клеток, выполняя роль своеобразных «электростанций». Каждая митохондрия имеет свою хромосому и даже собственный генетический код, отличный от того, который используется в ядрах клеток. Из-за того что в митохондриях происходят активные окислительные процессы, связанные с метаболизмом, в них постоянно образуются потенциально опасные вещества — свободные радикалы, повреждающие клетку. С возрастом накапливаются повреждения и мутации, вызванные этими веществами. Академик Владимир Скулачев придумал элегантную идею, как бороться с этой проблемой. Антиоксиданты — вещества, связывающие и нейтрализующие свободные радикалы. Митохондрии внутри заряжены отрицательно, относительно остальной клетки и внешней среды. Если наделить химическое вещество свойствами положительно заряженного иона и антиоксиданта, то такое вещество направится прямиком в митохондрии и поможет минимизировать накапливающиеся повреждения. Сегодня уже проводятся клинические испытания препаратов, основанных на таком принципе.

Идея, что старение вызывается повреждением ДНК, подтверждается рядом синдромов преждевременного старения, связанных с нарушением процессов «починки» ДНК. ДНК повреждается постоянно, но у клеток есть множество механизмов исправления ошибок. Когда сами механизмы «починки» ДНК выходят из строя, в силу врожденных генетических дефектов, старение может наступать быстрее. Однако есть синдром преждевременного старения, не связанный напрямую с повреждением ДНК. Прожерия, или синдром Хатчинсона-Гилфорда — очень редкое генетическое заболевание, симптомы которого проявляются с самого раннего детства. Больные этим синдромом редко живут дольше тринадцати лет, а те, кто доживает, выглядят дряхлыми стариками. Этот синдром вызывается одной-единственной мутацией в одном-единственном гене. Механизм старения при этом заболевании до конца не ясен, но сам факт его существования наталкивает на мысль, что старение может возникать в результате работы определенной генетической программы.

Теперь о методах продления жизни, проверенных на животных. К сожалению, обзор не утешителен. Регулярное голодание повышает продолжительность жизни мышей на 40%, однако не работает для людей. Отключение генов, связанных с репродуктивными функциями, позволяет существенно увеличить продолжительность жизни круглых червей. Выключение гормона роста (в сочетании с рядом других гормонов) позволило существенно продлить жизнь карликовых мышей, с очевидными последствиями — их карликовостью.

Ряд генов, такие как p53, участвуют в подавлении опухолей: когда клетка значительно повреждается, такие гены запускают процесс апоптоза — клеточного самоубийства, что предотвращает возможное превращение поврежденной клетки в раковую. Есть работы, показывающие, что подавление генов, подавляющих опухоли, существенно увеличивает риск рака у мышей, но повышает продолжительность жизни тех, кто от рака не умер. Вдобавок к продленной жизни мыши с отключенным геном p53 могут пережить радиоактивное облучение, смертельное для обычных мышей, ведь при чрезмерном облучении смерть возникает из-за массовой гибели клеток путем их самоубийства. Похоже, что такие механизмы работают и на людях, однако перспектива заболеть раком — не лучшая альтернатива старению. Группа испанских ученых предложила активировать мышам ген теломеразы, а повышенный риск рака компенсировать, наоборот, повышенной активностью подавителя опухолей p53. В этом случае получились благоприятные результаты в виде увеличенной продолжительности жизни мышей, однако можно ожидать серьезные побочные эффекты в виде чувствительности к любому повреждающему клетки излучению.

Таким образом, мы получаем портрет условно бессмертного человека: маленький голодный кастрированный карлик-мутант, ночующий в кабинете онколога и боящийся показаться на солнце.

К счастью, биотехнологии сегодня активно развиваются, и мы не можем себе даже представить, какие перспективы борьбы со старением откроются завтра, что покажут новые клинические испытания и исследования. Это, безусловно, перспективное направление и ответ будет найден — это лишь вопрос времени и вложенных в науку сил и средств.