Александра Брутер: От поцелуев с мулами до рентгеноструктурного анализа: история фармакологии

Александра Брутер Лекарства XIX века в музее фармацевтики в Нью-Орлеане lucyblueart/Flickr.com

Вероятно, некоторые свойства лекарственных и, особенно, ядовитых растений были известны еще охотникам-собирателям. Легче всего обнаруживались свойства растений влиять на сознание: млечного сока мака, листьев кустарника коки, кактуса пейотля. Но, например, противомалярийные, жаропонижающие и обезболивающие свойства коры хинного дерева были хорошо известны южноамериканским индейцам. В XVII веке кора была завезена в Европу, и до недавнего времени хинин оставался основным противомалярийным средством. Наперстянка (дигиталис) упоминается как лекарственное средство в древних источниках, и содержащееся в нем вещество до сих пор применяется против некоторых болезней сердца.

Кора хинного дерева

Разумеется, поиск подобных растений в древние времена едва ли был целенаправленным: в основном это -случайные наблюдения. Никаких научных в современном понимании методов оценки эффективности не было и в помине, а знания не были общедоступными, что сильно затрудняло обмен опытом.

Древний Египет, античные Греция и Рим оставили после себя уже довольно много письменных трудов, посвященных медицине. Экспериментальная наука еще только делала свои первые шаги, и чаще это были шаги в сторону физики. Действительно эффективных лекарств были единицы, но помочь больным хотелось, да и эффект плацебо существовал всегда. Это породило кажущиеся сегодня смешными и нелепыми приводимые, например, Плинием Старшим советы целовать мула в ноздри при насморке, а катаракту лечить волчьими экскрементами. Хотя ситуация в хирургии с наступлением Средних веков очень медленно, но начала улучшаться, положение дел в фармакологии едва ли изменилось.

В XVI – XVII веках, отчасти благодаря нуждам промышленности, началось довольно быстрое развитие химии. Именно химия с ее арсеналом методов подготовила и организовала революцию в фармакологии. Принято считать, что революция эта произошла в 1804 году. Именно тогда немецкий фармаколог Фридрих Сертюрнер выделил из опиума его действующее вещество – морфин. Вслед за этим были выделены действующие вещества из некоторых других растений: атропин из красавки, хинин из коры хинного дерева, кокаин из листьев коки, кофеин из семян кофе и листьев чая. Хотя это пока и не расширило заметно спектр лекарственных веществ, зато их дозировка и, следовательно, действие стали куда более предсказуемыми. Ведь в растении может содержаться разное количество нужного вещества, и, следовательно, настойки и вытяжки непросто стандартифицировать. А вещество в пробирке запросто можно взвесить, и эффект его применения станет куда более предсказуемым.

Американский врач Оливер Холмс сказал в 1842 году, что, если все существующие на тот момент лекарства выкинуть в море, то для человечества это будет к лучшему, а для рыб – к худшему.

Но даже в конце XIX века набор лекарств был очень ограничен, эффективность многих из них была под вопросом. Американский врач Оливер Холмс сказал в 1842 году, что, если все существующие на тот момент лекарства выкинуть в море, то для человечества это будет к лучшему, а для рыб – к худшему.

Следующая веха в фармакологии связана с именем Пауля Эрлиха, которого называют основателем химиотерапии (тут об этом можно почитать подробно, настоятельно рекомендуем). К тому времени уже было известно, что некоторые болезни вызываются бактериями. Эрлих задался целью подобрать вещество, которое убивало бы бактерии, не нанося вреда организму. Он образно назвал такое вещество «магической пулей». Эрлих тестировал по очереди имевшиеся в то время в распоряжении медицинских лабораторий вещества. Обнаружил, что для вызывающей сифилис бледной спирохеты токсичны производные мышьяка. После этого он перебрал 605 соединений мышьяка, достаточно эффективным оказалось 606-е, названное сальварсаном. Здесь мы видим первый в истории пример целенаправленного подбора лекарства и улучшения его свойств.

Другой, можно сказать идеальный, подход к поиску лекарств иллюстрирует история применения инсулина для лечения сахарного диабета. Еще в XIX веке было обнаружено, что удаление поджелудочной железы вызывает у собак увеличение уровня сахара. Затем выяснилось, что за регуляцию уровня сахара отвечает не вся поджелудочная железа, а некоторые клетки в ней, так называемые островки Лангерганса, секретирующие особое вещество. В 20-х годах XX века Бантинг и Бест провели серию экспериментов с животными, которая увенчалась выделением инсулина из клеток поджелудочной железы телят и введением его 14-летнему Леонарду Томпсону. Самочувствие мальчика улучшилось, уровень сахара снизился. В случае сахарного диабета все было просто: заболевание вызывал дефицит одного единственного вещества. После того, как связь вещества и заболевания была поэтапно прослежена, вещество было выделено и использовано в качестве лекарства. Однако механизмы большинства заболеваний гораздо сложнее.

Пенициллин

Одно из главных событий в фармакологии XX века – открытие Александром Флемингом антибиотика пенициллина – произошло во многом благодаря случайности. Ученый обратил внимание, что на забытой им чашке с бактериями случайно выросла плесень, а бактерии рядом с плесенью погибли.

В основном же, фармакология XX века – это синтез и тестирование огромного количества молекул, которые, по косвенным признакам, должны бы быть эффективны. Поскольку зачастую точные механизмы заболеваний были неизвестны, было непонятно, с какими именно молекулами в организме должны взаимодействовать молекулы лекарства, очень часто события развивались как у матроса Железняка – шли на Одессу, а выходили к Херсону.

Так, например, ипрониазид был синтезирован для лечения туберкулеза. Когда дошло до клинического применения, стало понятно, что туберкулез никуда не девается, зато у больных заметно улучшалось настроение. Так был синтезирован первый в истории антидепрессант, было это в 1952 году. Казалось бы, понимание механизмов заболеваний с тех пор сильно улучшилась, но похожая история произошла в 1990 году. Для лечения ишемической болезни сердца и стенокардии был синтезирован препарат силденафил. От болезней сердца он не помог, кровоток улучшался вовсе не в сердце, а известен препарат стал под торговым названием Виагра.

Из всего этого следует, что для создания лекарства от конкретной болезни, очень важно точно представлять себе процессы и молекулы, на которые лекарства должны воздействовать в организме. Когда известна структура, взаимодействие двух молекул можно описать с помощью законов физики. А при помощи специальных компьютерных программ можно подобрать молекулу, которая взаимодействовала бы с заданной молекулой нужным образом. Программы, конечно, не дают стопроцентных гарантий, но помогают сократить, и, следовательно, ускорить и удешевить перебор потенциальных лекарств.

Кристаллы протеинов и вирусов, выращенные в космосе

Структура молекулы устанавливается обычно с помощью рентгеноструктурного анализа. Для того, чтобы исследовать белок таким образом, надо сначала получить кристаллы – регулярные трехмерные структуры, в которых молекулы белка будут находиться в узлах кристаллической решетки. После этого, проанализировав поведение рентгеновских лучей, упавших на такой кристалл и прошедших через него, можно получить информацию о структуре одиночной молекулы белка. Метод появился в 50-х годах, а в 1962 году первопроходцы Макс Перуц и Джон Кендрю получили Нобелевскую премию за определение структур гемоглобина и миоглобина соответственно. После того как кристалл получен, выяснение структуры отдельного белка – относительно дешевый и неплохо алгоритмизируемый метод. А вот кристаллизация – процесс прихотливый и непредсказуемый. Некоторые белки даже были отправлены с этой целью в космос. В основном, именно сложностями кристаллизации объясняется тот факт, что на сегодняшний день описаны структуры далеко не всех белков.

Структура гемоглобина

В конце марта 2013 года в журнале Science были опубликованы две работы, в которых Чун Ван (Chong Wang) и Дэниэл Уэкер (Daniel Wacker) методом рентгеноструктурного анализа установили пространственную структуру двух из четырнадцати серотониновых рецепторов.

Откуда такой интерес к этим рецепторам и зачем понадобилась их точная структура? Все очень просто: передача сигналов через серотониновые рецепторы играет огромную роль в том, какие эмоции и чувства испытывает человек, как воспринимает окружающий мир и как себя ведет. Многие лекарства: антидепрессанты, транквилизаторы, ноотропы, препараты против мигрени представляют собой молекулы, связывающиеся с серотониновыми рецепторами. Можно надеяться, что точные знания о структуре помогут создать новые, более эффективные и при этом лишенные побочных эффектов.

Смотрите также: Александра Брутер Генотерапия лейкоза: первые результаты трехлетних клинических испытаний Теломеры ДНК подсказывают продолжительность жизни и вероятность тяжелых заболеваний Микробиологи взломали «внутренние часы» вируса гриппа Парящие в звуковых волнах капли повысят биодоступность лекарств