Мы с тобой одной шерсти

Экзотические породы кошек, созданные, чтобы радовать глаз и душу человека, ученые хотят приспособить для исследования заболеваний его волос. У людей и животных за развитие волоса отвечают одни и те же гены, и мутация, благодаря которой у кошек курчавится шерсть, у человека вызывает патологию.

В середине прошлого века селекционеры приступили к созданию нескольких пород рексоидных кошек. Они отличаются отсутствием осевых волос и мягкой, тонкой, короткой, волнистой шерсткой, напоминающей каракуль или, как говорят некоторые, стиральную доску. Усы (вибриссы) у них тоже вьющиеся и ломкие. Существует несколько рексоидных пород: корнишрекс, девонрекс, немецкий рекс и селкиркрекс (они бывают длинношерстными). Породы возникли независимо в разных местах: в Корнуолле, Девоншире, Восточной Пруссии и Соединенных Штатах. Шерсть у рексоидных кошек закурчавилась в результате единственной рецессивной мутации в гене, расположенном на аутосоме. У девонрексов это KRT71 — один из генов, кодирующих кератины волос и эпителия. Мутации в нем также вызывают курчавость у мышей, собак, крыс и людей. При скрещивании девонрексов с корнишрексами и немецкими рексами рождаются котята с прямой шерстью; следовательно, у этих пород курчавость вызвана мутацией в другом гене. В каком именно — разбирались специалисты Калифорнийского университета (University of California — Davis) под руководством доктора Лесли Лайонс (Leslie A. Lyons).

Обычно порода кошек начинается со случайно возникшей рецессивной мутации. Люди замечают необычное животное и приступают к отбору, стараясь зафиксировать признак, то есть добиться того, чтобы все представители породы были гомозиготны по этой мутации. Для селкиркрексов и немецких рексов селекционная работа еще не завершена, и в их потомстве встречаются котята с прямой шерстью. Порода корнишрекс устоялась, расщепления в потомстве нет. Исследователи сравнили геном 11 пород кошек с прямой шерстью и двух независимых популяций корнишрексов. Существуют методы анализа, позволяющие определить, какие именно последовательности генома подвергались отбору. Ученые нашли такой участок, специфический для породы корнишрекс, на хромосоме А1. В нем 31 ген, в том числе LPAR6, отвечающий за качество шерсти. Он кодирует белок рецептора, расположенного на клеточной мембране, в том числе в волосяном фолликуле. Рецептор связывается с лизофосфатидной кислотой, и их взаимодействие регулирует работу кератиновых генов, рост волос и структуру волосяного стрежня. Мутантная последовательность LPAR6 у корнишрексов содержит небольшую делецию, приводящую к сдвигу рамки считывания и образованию стопкодона. В результате получается белок настолько короткий, что едва ли в состоянии вообще выполнять функции рецептора. Эту же мутацию обнаружили у двух непородных котов с волнистой шерстью и у немецких рексов (при скрещивании этих двух пород рождаются кудрявые котята). У кошек с прямой шерстью мутация если и встречается, то лишь в гетерозиготе.

У человека LPAR6 расположен на 13й хромосоме; замены, вставки и делеции в этом гене приводят к шерстистости волос (они короткие, плотно завитые и легко секущиеся), а также к гипотрихозу — диффузной прогрессивной потере волос. У людей шерстистые волосы и гипотрихоз обычно связаны. У корнишрексов шерсть достаточно густая, хотя структура рецептора LPAR6 нарушена очень сильно. Возможно, дело в том, что генетический фон в клетках кошачьих фолликулов иной, нежели у человека, или есть иные причины: роль белка LPAR6 еще окончательно не определена.

Помимо волнистой шерсти у корнишрексов есть и другие характерные признаки, например белые пятна на шкуре, особая форма головы и ушей, специфическое телосложение. Все относящиеся к ним гены предстоит идентифицировать и изучить. Но сейчас исследователей более всего интересует поиск генов, мутации в которых вызывают наследственные заболевания волос у животных и людей. Ученые предполагают использовать кошек как модель для изучения этих патологий.

Возможно, сами кошки предпочли бы другой объект исследования: мышки и рыбки подходят для этой цели ничуть не хуже.

На мышах, например, можно исследовать гипогидротическую эктодермальную дисплазию, заболевание, при котором люди лишены зубов и волос на теле, а кожа у них тонкая и сухая. За эти нарушения отвечают гены, кодирующие трансмембранный белок эктодисплазинА (EDA) и связывающий его рецептор EDAR.

У мышей описана мутация Tabby, вызывающая развитие только одного из четырех типов волос, а также дефекты зубов. Ген Tabby оказался гомологичным человеческому гену EDA, который регулирует образование производных эктодермы, то есть волос, зубов и потовых желез. Другая мутация, Downless, внешне неотличимая от Tabby, затрагивает ген EDAR. Мутации в генах, препятствующих росту волос у человека, мешают развитию шерсти и у мышей, но, что еще удивительнее, они же отвечают за образование чешуи у костистых рыб.

Хотя чешуя костистых рыб — производное эктодермы, как и волосы, она отличается от них по строению. Волосы (и перья) содержат кератин и произошли от кератинизированной эпидермальной чешуи общего предка млекопитающих и рептилий. В чешуе костистых рыб кератина нет, зато есть дентин и эмаль, что роднит ее с зубами млекопитающих и кожной броней, покрывавшей тело древних позвоночных. Существует даже гипотеза, согласно которой зубы произошли от фрагментов содержащей дентин брони, переместившейся в ротовую полость.

Японские исследователи под руководством профессора Токийского университета Акихиро Сима (Akihiro Shima) описали у рыбки медаки (Oryzias latipes) мутацию rs3 (reduced scale3), которая препятствует развитию чешуи.

Мутантные рыбки практически полностью лысые, других видимых нарушений у них нет. rs3 — рецессивная мутация, возникшая в результате встраивания транспозона в ген EDAR. Испорченный ген не работает, а чешуя у рыб образуется лишь из тех клеток, в которых синтезируется белок. У млекопитающих, дефектных по гену EDAR, нарушено развитие зубов, однако у мутантов rs3 зубы в полном порядке. У медак есть и другие мутации, вызывающие дефекты чешуи, и было бы интересно исследовать их подробно.

Авторы работы впервые доказали, что образование рыбьей чешуи и рост волос позвоночных контролирует один и тот же ген. Они полагают, что EDAR определяет развитие всех производных эпителия у позвоночных. Следовательно, на японских медаках можно изучать развитие волос у млекопитающих. А поскольку рыбка эта мелкая и размножается быстро, работать с ней должно быть удобнее, чем с кошкой.

Еще одну лысую рыбку, трехиглую колюшку Gasterosteus aculeatus, подарила нам мутация в гене EDA. Изначально колюшка водилась в море, но после таяния ледников заселила и пресные водоемы. Теперь существует два ее подвида: морской и пресноводный. Спинку морской колюшки от головы до хвоста покрывают 32–36 крепких пластинок, а в пресноводных популяциях их не более 9. Специалисты Стэнфордского университета (США) и Университета Британской Колумбии (Канада) установили, что потеря пластин вызвана мутацией, приводящей к изменению аминокислотной последовательности экзодисплазинаА.

Почти во всех пресноводных популяциях Северного полушария мутации EDA практически идентичны. Однако маловероятно, чтобы эти популяции, разбросанные по всему миру, имели общего предка: для этого рыбкамоснователям пришлось бы бороздить океан, полный морских колюшек с полным комплектом спинных пластин. Оказалось, что мутантные аллели EDA с небольшой частотой встречаются в популяциях морской колюшки и, видимо, неоднократно и независимо зафиксировались у обитателей разных пресных водоемов.

У млекопитающих мутации в EDA встречаются редко и всегда вызывают патологии. Почему же они повсеместно распространены у пресноводной колюшки? По мнению исследователей, дело в том, что у безволосых млекопитающих ген утрачен почти полностью и нефункционален, а у рыб он лишь изменил последовательность. Вероятно, мутантный белок дает рыбкам преимущества, которые перевешивают неприятные последствия облысения. Известно, например, что изменения в последовательности EDA влияют на регуляцию работы других генов, в том числе ответственных за миелинизацию нейронов и скорость проведения сигнала, слух, толщину кожи и выведение соли, благодаря чему колюшки смогли освоить пресные водоемы. Кроме того, они менее восприимчивы к паразитам, чем морские. Так что лысина не всегда зло, и познать эту истину млекопитающие могут, только изучая рыб.

1. B. Gandolf, H. Alhaddad, V.K. Affolter, J. Brockman, J. Haggstrom, et al. (2013). To the root of the curl: A signature of a recent selective sweep identifes a mutation that defnes the cornish rex cat reed. PLoS ONE 8(6): e67105.

2. S. Kondo, Y. Kuwahara, M. Kondo, K. Naruse, H. Mitani, Y. Wakamatsu, K. Ozato, S. Asakawa, N. Shimizu, A. Shima (2001). The medaka rs3 locus required for scale development encodes ectodysplasinA receptor. Curr Biol, 7, 1202–1206.

3. P.F. Colosimo, K.E. Hosemann, S. Balabhadra, G. Villarreal Jr., M. Dickson, J. Grimwood, J. Schmutz, R.M. Myers, D. Schluter, D.M. Kingsley (2005). Widespread parallel evolution in sticklebacks by repeated fxation of ectodysplasin alleles. Science, 307, 1928–1933.