Без показаний к применению

6 февраля 2018 года компании «НПФ „Материа Медика Холдинг“» (далее ММХ) была присуждена антипремия Минобрнауки за самый вредный лженаучный проект [1]. ММХ отреагировала нервно: в пресс-релизе, опубликованном на следующий день, было сказано: «Юристы изучают материалы на предмет подачи иска о защите деловой репутации, с учетом этого рекомендуем СМИ воздерживаться от дальнейшего распространения данной информации» [2].

28 февраля в ТрВ-Наука был опубликован комментарий к этому (анти)награждению [3]. Спустя три месяца, 28 июня, ММХ подала в Арбитражный суд города Москвы иск о защите деловой репутации; ответчиками были три автора статьи и издатель газеты [4]. Так начался процесс, который после четырех заседаний и 10 томов дела завершился мировым соглашением, подписанным сторонами и утвержденным судом 5 апреля 2019 года [5].

№	Исковые требования	Предложения ММХ по мировому соглашению	Заключенное мировое соглашение
1	Признать не соответствующими действительности и порочащими деловую репутацию Истца сведения… (перечисление)	Ответчики признают, что публикацией статьи «„Релиз-активность“ Олега Эпштейна» допустили распространение недостоверных сведений в порочащей форме о компании ООО «НПФ „МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ“» и об Эпштейне О. И.	Признание не требуется, однако см. п. 2
2	Обязать … «ТРОИЦКИЙ ВАРИАНТ — НАУКА» … удалить … статью «„РЕЛИЗ-АКТИВНОСТЬ“ Олега Эпштейна»	Ответчик «Троицкий Вариант — Наука» убирает статью с сайта газеты и направляет официальные заявления в поисковики… c требованием убрать указанную статью из кэша данных поисковиков	Статья заменяется на отредактированный вариант; бóльшая часть выражений, упомянутых в п. 1, сохранена. Письмо в поисковики не направляется
3	Обязать… «ТРОИЦКИЙ ВАРИАНТ — НАУКА»… опубликовать… текст… опровержения	Истец отказывается от требования о публикации опровержения	ТрВ-Наука публикует ответную статью Эпштейна
4	Взыскать солидарно с Ответчиков судебные расходы…	Истец отказывается от требования возмещения судебных расходов	ММХ возмещает судебные расходы ответчиков
5		Ответчики обязуются ­воздерживаться в будущем от распространения ­недостоверной и порочащей информации в отношении ООО НПФ «„МАТЕРИА ­МЕДИКА ХОЛДИНГ“» и Эпштейна О. И.

Любое мировое соглашение — это компромисс. Это компромисс между сторонами: поучительно сопоставить исходные исковые требования и первоначальные предложения ММХ по соглашению с окончательным результатом (см. таблицу). Что даже более важно, это компромисс между желанием доказать свою правоту и уверенностью в том, что это удастся сделать. Почему редакция пошла на мировое? Во-первых, надо понимать, что арбитражный суд по иску о защите деловой репутации не будет разбираться в научных вопросах. Во-вторых, и это очевидно, опыт последних лет показывает, что даже при сильной правовой позиции процесс может быть про­игран. Тем более в этом деле, где истец собрал внушительно выглядящую стопку минздравовских документов, статей в журналах, награждений и премий и т. п., а в дополнительных объяснениях к иску указал, что — следите внимательно — «Меморандум <№ 2 Комиссии по лженауке РАН> подготовлен при поддержке Просветительского фонда „Эволюция“… <на сайте> фонда „Эволюция“ указаны основные партнеры, из которых первым названа газета „Троицкий вариант — Наука“. В 2015 году, когда был создан фонд „Эволюция“, прекратил свою деятельность другой небезызвестный фонд „Династия“ Дмитрия Зимина, внесенный в мае 2015 г. в реестр организаций, выполняющих функции иностранных агентов. Одним из основных партнеров фонда „Династия“ являются Британский Совет в России, а также компания ДДФ Фаундейшн, входящая в сеть благотворительных фондов Дж. Сороса. В разделе „Спонсоры“ газеты „Троицкий вариант — Наука“ фонд „Династия“ указан первой строкой». Уследили? Теперь давайте вместе оценим шансы на победу в суде.

В-третьих, у одного из соавторов статьи и его адвоката сложилась собственная точка зрения и на стратегию защиты в целом, и по многим конкретным пунктам. Это сильно затрудняло конструктивное взаимодействие и также не способствовало уверенности в положительном исходе дела. Наконец, и это тоже следует учесть, процесс требовал ресурсов, как денежных, так и просто сил и времени.

Насколько мы можем судить, инициатива мирового соглашения была предложена руководством РАН члену-корреспонденту О. И. Эпштейну; можно полагать, что это сыграло некоторую роль при раздумьях стороны истца. Кстати, лжив заголовок анонимной заметки в «Газете.ру»: «Обвинявшая ведущего российского фармпроизводителя газета попросила о мировом соглашении» — не было такого [6] (справедливости ради надо заметить, что научный отдел этого издания, в отличие от новостного, занимает вполне адекватную позицию, см., например, свежую заметку [7] о гомео­патии в центре Сербского или более давнюю [8] — о том, как МГУ открестился от сотрудничества с ММХ, про которое было написано на сайте компании).

Помимо того, что истец компенсирует все судебные издержки ответчиков, содержательная часть мирового соглашения состоит в следующем.

(1) Авторы изменяют свою статью, убрав из нее некоторые выражения. Вопреки новому пресс-релизу ММХ [9] и уже упомянутому тексту в «Газете.ру» [6], содержательная часть статьи при этом не пострадала. Пассаж пресс-релиза про то, что из текста «должны быть удалены слова и выражения, оказывающие или могущие оказать негативное влияние на деловую репутацию компании, в частности, утверждения о недоказанной эффективности ее лекарственных препаратов», видимо, соотносится с п. 5.1 соглашения, где говорится про «удаление Ответчиками 2–4 из текста Исходной статьи выражений (слов и (или) словосочетаний), которые могли быть восприняты как оказывающие или могущие оказать негативное влияние на его деловую репутацию», — однако сравните формулировки (различия выделены курсивом). Заметим, что про утверждения о недоказанной эффективности в соглашении не говорится ничего, и легко убедиться, что такие оценки в согласованном с истцом новом варианте статьи сохранились.

(2) ТрВ-Наука публикует статью О. И. Эпштейна. Мы бы сделали это и так в качестве ответа на нашу публикацию; разве что объем был бы поменьше. Я не буду повторять очевидное про законы физики, число Авогадро, достоверность экспериментальных данных — о научном уровне этой статьи всякий легко может составить собственное мнение. Отмечу лишь некоторые умолчания.

В конце своей статьи О. И. Эпштейн перечисляет список журналов, в которых опубликованы результаты изучения «релиз-активности». При этом он не говорит, что журнал PLOS One недавно отозвал статью [10], авторами которой были сотрудники ММХ во главе с О. И. Эпштейном. В редакционном решении указывалось, что авторы нарушили правила журнала, скрыв имевшийся у них конфликт интересов; что более существенно, были упомянуты чисто методические недостатки статьи, делающие ее недостоверной [11]. Процесс уже шел, когда еще две статьи [12, 13] были отозваны журналом Antiviral Research с более простой мотивировкой: если бы редакции с самого начала было известно, что лекарства, о которых идет речь в статьях, — это гомеопатические препараты, эти статьи не были бы опубликованы [14, 15]. А еще два года назад критический комментарий на статью ММХ [16] был опубликован в Journal of Medical Virology [17]. Наконец в престижном журнале BMJ Evidence-Based Medicine была опубликована статья с критикой как самих публикаций ММХ про «релиз-активность», так и отношения редакций некоторых журналов к требованиям отозвать эти публикации; одним из соавторов статьи стал соответчик по делу Н. Н. Хромов-Борисов [18]. ­Забавно, что, отвечая в том же журнале, Сергей Тарасов, директор департамента научных исследований и разработок ММХ и соавтор многих статей ММХ, пересказывает всё ту же конспирологию про Меморандум о гомеопатии, ТрВ-Наука, фонд «Эволюция», разве что без описания ужасных связей авторов с Зиминым, Соросом и Британским Советом: видимо, неудобно показалось в международном журнале обзывать кого-то «иностранным агентом».

О. И. Эпштейн рассказывает, что в декабре 2018 года «релиз-активность» обсуждалась на конференции в Институте общей физики РАН; председательствовал академик-секретарь Отделения физических наук РАН И. А. Щербаков. Однако повторить успех не удалось: назначенный было на 9 апреля объединенный семинар отделений физических и медицинских наук с уже двумя сопредседателями (добавился еще один академик-секретарь, В. И. Стародубов, давний покровитель гомеопатии) был отложен на неопределенный срок. Процитирую выдержку из сообщения, помещенного на сайте ОФН: «Представление о семинаре, как о конференции в защиту гомеопатии, является надуманным и не соответствующим действительности. Тем не менее, мы вынуждены констатировать, что в связи с протестной позицией членов бюро отделения физических наук, обсуждаемое мероприятие в обозначенном формате проведено быть не может» [19]. Это обнадеживает: в РАН, во всяком случае в некоторых отделениях, еще остались вменяемые люди.

Есть и другие академии: осенью на очередном форуме «Ученые против мифов» О. И. Эпштейн практически единогласным голосованием жюри был избран академиком ВРАЛ (Врунической академии лженаук), легко опередив таких известных персонажей, как историк Евгений Понасенков и фермер Герман Стерлигов [20].

Ну и под конец о важном. С некоторых пор создатели этих снадобий тщательно открещиваются от гомеопатии. Скажем, в обсуждении всё той же статьи [10], состоявшемся еще до того, как она была отозвана журналом, авторы пишут: «Продукт, описанный в статье, не является гомеопатическим и имеет все необходимые атрибуты стандартного фармакологического лекарства (эффективность, доказанная в доклинических и клинических испытаниях с двойным слепым плацебо-контролем, доказанная специфичность действия, идентифицированный фармакологический механизм действия)» [21]. В то же время О. И. Эпштейн пишет в своей статье [22]: «Проведение рандомизированных клинических плацебо-контролируемых исследований эффективности СВР, применяемых в соответствии с гомеопатической доктриной, на всей популяции больных с определенным заболеванием крайне затруднительно, если и возможно вообще».Что до фармакологических механизмов — на инструкции по применению к анаферону указано, что «чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия) не позволяет оценивать содержание активных компонентов препарата Анаферон в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики» [23]; на сайте же самой ММХ на странице, посвященной анаферону, про фармакокинетику вообще ничего не сказано [24]. С третьей стороны, как указывалось в том же обсуждении [21], патент О. И. Эпштейна на метод лечения вирусных заболеваний ультрамалыми дозами антител к интерферонам, полученными серийными разведениями, прямо упоминает гомеопатические технологии [25].

Не менее запутанная история обнаружилась с регистрацией «релиз-активных препаратов». Никакой отдельной процедуры для них не предусмотрено, хотя попытки завести такую предпринимались. В частности, в самом конце 2017 года после очередной конференции академик-секретарь Отделения медицинских наук В. И. Стародубов обратился с письмом к министру здравоохранения, в приложении к которому содержалось предложение «разработать регуляторные требования к инновационным таргетным релиз-активным препаратам» (письмо ОМН РАН № 10117–390 от 20.12.2017). Этого (еще?) не произошло: в письме Научного центра экспертизы средств медицинского применения (НЦЭСМП) Минздрава № 14055 от 14.08.2018 указано: «Термин „релиз-активность“ носит сугубо научный характер и не используется в действующих нормативно-правовых актах», в частности, отсутствует определение «релиз-активности» в Федеральном законе № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств». При этом, согласно письму того же НЦЭСМП № 15082 от 29.08.2018, анаферон был изначально зарегистрирован еще в 2001 году как «таблетки гомеопатические»; эта запись осталась в Государственном реестре лекарственных средств. В дальнейшем были заведены новые записи, уже без упоминания гомеопатии, хотя, согласно письму № 14055, «в рамках регистрационной процедуры „релиз-активные“ препараты Экспертным учреждениям в настоящее время, вследствие отсутствия иного термина в законодательстве, рассматриваются в качестве гомеопатических лекарственных препаратов — на основании общности технологий их производства с последними».

Следим за руками. Согласно существующим правилам гомеопатические средства регистрируются по упрощенной процедуре, но должны быть обозначены как таковые ­(61-ФЗ: «На вторичную (потребительскую) упаковку гомеопатических лекарственных препаратов должна наноситься надпись „Гомеопатический“»; решение Совета Евразийской экономической комиссии № 76 от 03.11.2016: «В маркировке гомеопатического лекарственного препарата, зарегистрированного по упрощенной процедуре регистрации <…>, должна быть запись: „Гомеопатический лекарственный препарат без одобренного показания к применению“»). В частности, так должны быть маркированы и «релиз-активные» продукты ММХ (письмо Минздрава № 20–2–2102301 от 20.09.2018 со ссылкой на приказ № 538 от 27.07.2016 «Об утверждении перечня наименований лекарственных форм лекарственных препаратов для медицинского применения»). Теперь всё просто. Препарат, например анаферон, регистрируется по упрощенной процедуре; в частности, не исследуется фармакокинетика (и то сказать: как исследовать выведение из организма нуля молекул?), а потом «гомеопатия» исчезает и из регистрационного удостоверения, и с упаковки, и из инструкции [26]. И вот теперь в объяснениях, представленных в суд, истец пишет: «Затронутые в статье лекарственные релиз-активные препараты Эргоферон, Анаферон и Пропротен-100, хотя и изготавливаются с применением метода разведения и потенцирования, но в качестве действующего вещества содержат антитела и относятся к обычным лекарственным препаратам, что следует и из содержания регистрационных удостоверений». Думаю, неслучайно представители ММХ в суде так отчаянно сопротивлялись любым попыткам запросить регистрационные документы и материалы испытаний — всего, что может иметь отношение к этой не столь уж, видимо, загадочной истории.

Мировое соглашение заключено. По упрощенной процедуре мы публикуем статью Олега Ильича Эпштейна, доктора медицинских наук, профессора, члена-корреспондента РАН по Отделению медицинских наук, генерального директора и научного руководителя научно-производственной фирмы «Материа Медика Холдинг». Без одобренного ­показания к применению.

Михаил Гельфанд

---

↑

Феномен релиз-активности: перспективы применения в медицине и иных областях

Олег Эпштейн

Релиз-активность (от слова «release» — высвобождение) — термин, характеризующий появление в процессе приготовления в сверхвысоких разведениях (СВР) различных веществ новых, отличных от исходного вещества, физико-химических и биологических свойств. В практическом отношении наибольший интерес представляет способность СВР вещества оказывать модифицирующее действие на исходное вещество.

Традиционно высокие разведения биологически активных веществ изучаются биологами и медиками. Длительное время СВР являлись малоизученной тематикой, практически изолированной от современных методов исследования. Первые рациональные исследования СВР можно отнести к 70–80-м годам прошлого века. В России СВР изучали известные ученые, такие как академик РАН И. П. Ашмарин, проф. Е. Б. Бурлакова, которые показали, что СВР различных биологически активных веществ способны вызывать физиологический ответ на молекулярном уровне [Ашмарин И. П. и соавт., 1999; Ашмарин И. П. и соавт., 2005; Бурлакова Е. Б., 2003]. Проф. Бурлакова Е. Б. отметила, что СВР воспроизводят не весь спектр биологических эффектов исходного вещества, а только часть его [Бурлакова Е. Б., 2003].

Однако работы с СВР в дальнейшем не были поддержаны фармакологами, чему может быть две причины. Во-первых, в эпоху бурных успехов молекулярной биологии, медицина просто не нуждалась в новых подходах. Во-вторых, ученых сдерживало предубеждение к гомеопатии, в которой СВР с 18 века применяются для индивидуальной терапии с целью минимизировать выраженность вызываемых нежелательных явлений.

Гомеопатия базируется на эмпирически обнаруженной способности СВР вызывать в ослабленном виде симптомы интоксикации исходным веществом в случае наличия у пациентов высокой врожденной чувствительности к данному веществу. СВР подбираются для каждого пациента по сложной методике, учитывающей его фенотипические особенности (маркеры) — с целью усилить физиологическое действие препарата. Подобные эффекты в иммунологии относят к реакциям гиперчувствительности, т. е. в гомеопатии используется не физиологический, а атипичный ответ на введение СВР. При отсутствии у пациента чувствительности к назначенному препарату, вызываемое им физиологическое действие недостаточно для оказания значимого терапевтического эффекта.

Как я неоднократно отмечал ранее, проведение рандомизированных клинических плацебо-контролируемых исследований эффективности СВР, применяемых в соответствии с гомеопатической доктриной, на всей популяции больных с определенным заболеванием крайне затруднительно, если и возможно вообще. Об этом пишут и другие исследователи [Walach H. etal., 1997; Vithoulkas G., 2017]. Гомеопатия по своей идеологии является альтернативной индивидуальной терапией и именно в качестве индивидуальной терапии позволяет устранять у конкретного больного не угрожающие жизни разнообразные хронические психосоматические симптомы — в случае, когда возможности других лечебных методов исчерпаны. В этом я вижу секрет долгожительства гомеопатии. Гомеопатия должна не противопоставляться современной медицине, а дополнять ее.

В то же время сама по себе технология приготовления СВР открывает новые возможности как для современной медицины, основанной на доказательствах, так и для других областей науки.

Несмотря на то, что гомеопатия известна давно, свойства СВР, а также сам процесс их приготовления оказались практически неизученными в той области, к которой они, собственно, и относятся — в физике.

В декабре 2018 г. состоялось первое в нашей стране публичное обсуждение данной тематики физиками в рамках конференции «Физика водных растворов», проведенной в Институте общей физики имени А. М. Прохорова РАН под председательством академика-секретаря Отделения физических наук РАН Щербакова И. А. [http://www.gpi.ru/conferences/pws-2018/]. Известно, что физика растворов — сложная для исследований сфера с неочевидными результатами, так как многие протекающие в воде процессы носят нелинейных характер. На конференции было отмечено, что основной растворитель — вода является малоизученной субстанцией, содержащей нанонеоднородности, с большим количеством быстро изменяющихся характеристик и переходов состояний [http://www.poisknews.ru/theme/science/41672/].

Поэтому в отношении такой сложной системы как вода, используемой в качестве растворителя при получении СВР, не может быть применен простой математический расчет молярности на основании числа Авогадро. Так, некоторые ученые показали, что в СВР может сохраняться исходное вещество и высказали предположения о возможных физических механизмах данного явления. Например, Chikramane P. S. в журнале «Langmuir», публикуемым Американским химическим обществом, писал: «… физико-химические исследования данных растворов позволили однозначно установить наличие исходного сырья в форме наночастиц даже в столь высоких разведениях (сверх значений числа Авогадро, >1023). В данной статье мы предлагаем и подтверждаем гипотезу, объясняющую, каким образом наночастицы сохраняются в разведениях настолько высокой степени» [Chikramane P. S. et al., 2012].

Мой двадцатипятилетний опыт экспериментального и клинического изучения СВР позволил сформировать собственный взгляд на проблему СВР [Эпштейн О. И., 2008; Эпштейн О. И., 2013; Эпштейн О. И., 2017; Epstein O., 2018]. Самый неожиданный и даже парадоксальный вывод, к которому я пришел, состоит в том, что СВР собственно разведениями не являются, а должны рассматриваться как продукты технологической обработки, приобретающие новые свойства в процессе их приготовления.

Внешне крайне простая процедура последовательного повторяющегося разведения является сложным с физической точки зрения технологическим процессом. При любом способе приготовления СВР, будь то ручной метод или автоматизированный, в том числе с использованием проточной микроканальной системы, снижение концентрации исходного вещества сопровождается внешним воздействием, что приводит к изменению характеристик сложной системы «вода-растворяемое вещество».

Главенствующую роль технологии подчеркивает следующий факт: исходная обычная очищенная вода, подвергнутая технологической обработке в виде многократного последовательного разведения в такой же очищенной воде и в сочетании с внешним воздействием, отличается от исходной (интактной) воды по ряду электрохимических, оптических и механических свойств, а также по характеру протекания в ней химических реакций. Изменение свойств водных растворов под влиянием внешних воздействий известно давно. Еще в 1963 г. был обнаружен факт модификации физических характеристик жидкости при внешнем воздействии на нее: явление возникновения гидравлического ударного импульса при поглощении жидкостью светового луча квантового генератора («светогидравлический эффект») [Аскарьян Г. А. и соавт., 1963].

Роль технологии важна и в химии. Многостадийный химический синтез, как известно, включает последовательность этапов с использованием определенных компонентов реакций и соблюдением необходимых условий их взаимодействия. Просто смешав компоненты, невозможно обеспечить получение ожидаемого продукта. Такой же принцип действует при получении СВР: при внесении небольшой части исходного вещества в гигантский объем растворителя (если даже технически это и реализуемо) получить СВР с длительно сохраняющейся активностью нельзя. Исследования показывают, что для этого в обязательном порядке требуется многократное последовательное разведение — искусственный, отсутствующий в природе процесс.

Продемонстрированные особенности технологически обработанного растворителя лежат в основе впервые обнаруженного в 1996 году явления: СВР различных веществ способны оказывать воздействие на исходное вещество, что приводит к модификации свойств исходного вещества [Эпштейн О. И., 2017]. Данный эффект специфичен: СВР одного вещества не оказывает воздействие на другие вещества. Крайне важно, что СВР модифицируют исходное вещество как вне организма, так и в организме. Например, СВР известного противовоспалительного средства диклофенак повышают активность обычной дозы диклофенака у экспериментальных животных (рис. 1) [Sakat S. S. et al., 2014], а вне организма — изменяют характеристики взаимодействия диклофенака с антителами к нему (рис. 2) [Pschenitza M. Et al., 2014].

Рисунок 1. Оценка способности СВР диклофенака влиять на противовоспалительную активность диклофенака [Sakat S. S. et al. Inflammation, 2014]. *p<0,05 по сравнению с крысами, получавшими диклофенак (5 мг/кг) + контроль.

Рисунок 2. Оценка способности СВР диклофенака влиять на эффективность взаимодействия диклофенака с антителами [Pschenitza M. et al. International immunopharmacology, 2014]. *p<0,05 по сравнению с контролем.

СВР способны воздействовать только на ограниченное количество исходного вещества (как видно из рисунка 2 эффект СВР увеличивается по мере увеличения соотношения СВР к их молекулам-мишеням) и их попадание во внешнюю среду не несет какой-либо опасности.

В основе модифицирующего действия СВР лежит их способность изменять пространственную (конформационную) структуру исходного вещества или его биологической мишени [Эпштейн О. И., 2013]. Показанное модифицирующее действие СВР вне организма [Эпштейн О. И., 2017] позволяет потенциально использовать их в технике, например, для получения новых материалов.

В ходе исследований мы пришли к выводу, что наиболее перспективными мишенями для препаратов в СВР являются регуляторные эндогенные (биологические) молекулы, участвующие в патогенетических механизмах развития различных заболеваний. Первоначально мы изучали СВР различных регуляторных антигенов — белков или полипептидов, но в дальнейшем при совместной работе с известным отечественным нейробиологом академиком РАН Штарком М. Б. было продемонстрировано, что СВР антител в отличие от антител в обычных дозах не подавляют активность антигенов, а модифицируют ее [Эпштейн О. И. и соавт., 1999]. В дальнейшем под руководством другого известного ученого — фармаколога академика РАН Гольдберга Е. Д., экспериментально были изучены терапевтические возможности СВР антител, и на их основе в итоге была создана новая группа лекарственных препаратов, разработчики которой были в 2005 году удостоены Премии Правительства РФ [https://rg.ru/2006/03/01/premii-nauka-dok.html].

Главная идея разработки данных препаратов состоит в том, что вместо той или иной биологической субстанции в организм вводят модификатор определенной эндогенной (регуляторной) молекулы в виде СВР антител к этой молекуле. Применение антител обеспечивает высокую селективность действия препаратов в СВР.

Например, СВР антител к интерферону-гамма, изменяя конформационные характеристики интерферона-гамма в организме, приводят к увеличению числа молекул интерферона-гамма, связавшихся со своим рецептором, и активации классического интерферонового пути (рис. 3). В результате препарат на основе СВР антител к интерферону-гамма оказывает действие подобное интерферону-гамма.

Рисунок 3. Схематичное изображение активации сигнального пути интерферона-гамма (ИФНг) под действием СВР антител.

СВР антител к рецептору инсулина сенситизируют рецептор, повышая соотношение фосфорилированных форм данного рецептора к общим формам, что приводит к активации инсулин-зависимого сигнального пути и, в итоге, к нормализации уровня глюкозы плазмы и снижению гликированного гемоглобина [Gorbunov et al., 2015; Mkrtumyan A. et al., 2018].

Препараты на основе СВР антител обладают рядом преимуществ и, прежде всего, высокой безопасностью, что особенно важно в эпоху полипрагмазии (назначения большого количества лекарственных средств одному больному) и массированных осложнений фармакотерапии.

Мишенями препаратов на основе СВР могут быть практически любые молекулы в организме, в том числе недоступные другим препаратам из-за биологических барьеров.

Проведенные исследования показали, что при таргетном (направленном на молекулы-мишени, участвующие в патогенезе заболеваний) применении СВР антител, их физиологическое действие достаточно для оказания терапевтического эффекта, доказанного в клинических исследованиях.

Эффективность и безопасность препаратов СВР антител, молекулярные механизмы их действия были изучены более, чем в четырехстах доклинических и токсикологических исследований в соответствии с современными принципами доказательной медицины в научных центрах и исследовательских институтах России, США и стран Европы. В проведенных исследованиях были получены данные о специфической активности препаратов, а также зависимость выраженности эффекта от объема вводимого препарата (рис. 4) [например, Don et al., 2017; Kardash E. V. et al., 2018; Nicoll J. et al., 2013]. Отсутствие общих и специфических токсических свойств было подтверждено в исследованиях с учетом требований российских и иностранных регистрационных органов.

Рисунок 4. Оценка противотревожной активности трех доз СВР антител по количеству заходов в светлый отсек в тесте «Темно-светлая камера» [Kardash E. V. et al. Dose-Response, 2018].

Кривая «доза-эффект» была построена с использованием следующего уравнения: y=e3.540+0.499*log(x)

За последние десять лет проведено более 40 рандомизированных клинических исследований (РКИ) препаратов, содержащих СВР антител. В исследования были вовлечены более 500 медицинских центров, в них участвовало около 10 000 пациентов. В настоящий момент продолжаются многочисленные клинические исследования, в том числе международные, в которые будут включены 4500 пациентов. Дизайн исследований выбирался с учетом современных научных и регуляторных требований с преобладанием двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований.

В рамках пострегистрационных исследований было проведено 9 наблюдательных клинических исследований, в которые было включено почти 68 000 пациентов. ООО «НПФ Материа Медика Холдинг» — компания, проводящая клинические исследования СВР антител, является одним из лидеров среди российских компаний по количеству зарегистрированных клинических исследований, а по числу участников РКИ опережает зарубежные компании, которые ведут исследования в России [Researchreport. Clinical trials in Russia. Autumn 2018. Synergy Research Group. https://synergycro.ru/orange_paper/Synergy_Orange_Paper_Russia_2018Q3.pdf].

Дизайны и результаты РКИ (вне зависимости от того, положительные они или отрицательные) размещаются на сайте clinicaltrials.gov Национальных Институтов Здоровья США, несмотря на длительную процедуру технического рецензирования (в приоритете исследования, проведенные в США). Так, в настоящее время на данном сайте размещены резюме 23 РКИ, из них 7 завершенных РКИ с результатами, а результаты еще 3 завершенных РКИ ожидают проверки и размещения.

Приведу несколько примеров. Результаты международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования безопасности и эффективности применения препарата, основным компонентом которого являются СВР антител к простатоспецифическому антигену, у пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и риском прогрессии достоверно показали: препарат снижает выраженность нарушений мочеиспускания, ограничивает рост предстательной железы, уменьшает риск прогрессии ДГПЖ [Pushkar D. et al., 2018]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании препарата, содержащего в качестве основного компонента СВР антител к бета-субъединице рецептора инсулина, у пациентов с сахарным диабетом 1 типа добавление препарата к базис-болюсной инсулинотерапии приводило к статистически значимому снижению гликированного гемоглобина (основного показателя компенсации сахарного диабета), то есть оптимизации гликемического контроля без увеличения доз инсулина и повышения риска гипогликемических состояний (рис. 5) [Mkrtumyan A. et al., 2018].

Рисунок 5. Динамика HbA1c в процессе 36 недель лечения сахарного диабета 1 типа [Mkrtumyan A. et al. Diabetes Research and clinical practice, 2018].

Анализ проведен с использованием t-критерия Стьюдента, p-value приведены с учетом множественности сравнений с использованием адаптивного критерия Хольма (Holm adaptive criterion)

После получения результатов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, дальнейшее изучение новых препаратов можно проводить в сравнительных рандомизированных исследованиях, используя референтные препараты с уже доказанной эффективностью. Например, в многоцентровом открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании эффективность препарата для лечения гриппа, основными компонентами которого являются СВР к интерферону-гамма и CD4 рецептору, изучали в сравнении с осельтамивиром (Тамифлю, F. HoffmannLaRoche, Ltd). Необходимость использования осельтамивира в лечение гриппа подтверждена многочисленными РКИ, метаанализами и систематическими обзорами [Jefferson T. et al., 2014; Nicholson KG et al., 2014; Muthuri S. G. et al. 2014]; FDA (США) рекомендует осельтамивир для лечения гриппа и профилактического приема у взрослых и детей [Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm].Показано, что данный препарат обладает аналогичными осельтамивиру действием: количество пациентов с нормализацией температуры было сопоставимо в обеих группах на всем протяжении наблюдения [Rafalsky V. et al., 2016].

По результатам экспериментальных и клинических исследований опубликовано более 1000 научных статей не только в ведущих специализированных отечественных журналах, но и в таких зарубежных журналах, как International Journal of Infectious Diseases, Nutrition&Diabetes, International Journal of Endocrinology, Journal of Pharmacy and Pharmacology, Pharmacology Biochemistry&Behavior, Inflammation, Journal of Diabetes Research, Journal of Sexual Medicine, Sensors, Symmetry, Antiviral Therapy, Dose-Response, Central European Journal of Urology, Diabetes Research and Clinical Practice, Journal of Immunoassay and Immunochemistry, Journal of Medical Virology, Drug Discovery.

Полученные результаты и, прежде всего, данные по клинической апробации были представлены в ходе научных консультаций в ведущих мировых медицинских агентствах — FDA (США), EMA (Европа) и MHRA (Великобритания). В результате анализа и обсуждения получены заключения экспертов о том, что препараты на основе СВР антител не являются гомеопатическими. В качестве примера привожу выдержку из документа по результатам научных консультаций с экспертами MHRA (Великобритания) по лекарственному препарату Анаферон (содержит СВР антител к интерферону-гамма): «Анаферон не должен регистрироваться в соответствии с государственными требованиями Великобритании к гомеопатическим препаратам, поскольку в настоящее время препарат находится вне рамок британских гомеопатических традиций по указанным показаниям».

21 февраля текущего года, в Европарламенте в Брюсселе состоялась международная конференция «Феномен релиз-активности: перспективы применения в медицине и технике». В ней приняли участие ученые из России, Норвегии, Франции, Великобритании и США, а также европейские политики и депутаты Европарламента. В ходе конференции были представлены результаты как доклинических, так и клинических исследований препаратов, содержащих СВР антител. Участники конференции высоко оценили уровень проведенных работ, выразили уверенность в необходимости поддержки дальнейших разработок в области СВР [В Европарламенте поддержали медицинские разработки в области релиз-активности. Фармацевтический вестник, 22 февраля 2019 г. https://pharmvestnik.ru/content/news/V-Evroparlamente-podderjali-medicinskie-razrabotki-v-oblasti-reliz-aktivnosti.html; EP deputies supported joint Russian and European scientific studies of the released-activity phenomenon. The London weekly, 22 February 2019. http://thelondonweekly.net/world-news/2130-ep-deputies-supported-joint-russian-and-european-scientific-studies-of-the-released-activity-phenomenon].

Таким образом, на сегодняшний день многократно продемонстрировано наличие физиологических (биологических) эффектов СВР и выявлен модифицирующий характер их действия; доказано, что данная активность обусловлена технологией приготовления СВР; показана возможность их терапевтического применения. Особенность нынешнего состояния проблемы «высоких разведений» в том, что имеющиеся в биологии и медицине методы исследований исчерпали себя. Следующее слово — за экспериментальной и теоретической физикой. Только после понимания физической природы СВР может быть объяснен и сам феномен СВР. Мы со своей стороны всячески способствуем физическим исследованиям. В частности, в 2018 году прошел конкурс проектов на выполнение научно-исследовательских работ по теме: «Фундаментальные и прикладные особенности физических свойств сверхвысоких разведений веществ». После анализа проектов, представленных конкурсантами, экспертным советом были объявлены победители, которые получили трехлетние гранты на изучение физических свойств СВР веществ.

Подводя итог, хочу отметить, что СВР заслуживают право быть совершенно обычной, а не табуированной областью исследований. Полученные на сегодняшний день данные об экспериментальных и клинических эффектах СВР позволяют сделать принципиальный шаг от «этого не может быть никогда» к «это есть и достойно глубокого научного изучения и объяснения».

Список литературы

1. Ашмарин И. П., Каразеева Е. П., Лелеков Т. В. Эффективность ультрамалых доз эндогенных биорегуляторов и иммуноактивных соединений // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2005. — № 3. — С. 109–116.
2. Ашмарин И. П., Каразеева Е. П., Лелекова Т. В. К вопросу о развитии проблемы эффективности сверхмалых доз биологически активных соединений // Российский химический журнал. — 1999. — Т. 43, № 5. — С. 21–27.
3. Бурлакова Е. Б., Конрадов А. А., Мальцева Е. Л. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов // Химическая физика. — 2003. — Т. 22, № 2. — С. 21–40.
4. Walach H., Haeusler W., Lowes T., Mussbach D., Schamell U., Springer W., Stritzl G., Gaus W., Haag G. Classical homeopathic treatment of chronic headaches // Cephalalgia. — 1997. — Vol.17, № 2. — P. 119–126.
5. Vithoulkas G. Serious mistakes in meta-analysis of homeopathic research // Journal of medicine and life. — 2017. — Vol.10, № 1. — P. 47–49.
6. Chikramane P. S., Kalita D., Suresh A. K., Kane S. G., Bellare J. R. Why extreme dilutions reach non-zero asymptotes: a nanoparticulate hypothesis based on froth flotation // Langmuir. — 2012. — Vol.45, № 28. — P. 15864–15875. doi: 10.1021/la303477s.
7. Конференция «Физика водных растворов», ФГБУН Институт общей физики им. А. М. Прохорова Российской академии наук. URL: http://www.gpi.ru/conferences/pws-2018/ (дата обращения: 01.03.2019).
8. Секреты растворений. Вода преподносит ученым все новые сюрпризы. Поиск, № 6, 2019. URL: http://www.poisknews.ru/theme/science/41672/ (дата обращения: 01.03.2019).
9. Эпштейн О. И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008. 336 с.
10. Эпштейн О. И. Феномен релиз-активности и гипотеза «пространственного» гомеостаза // Успехи физиологических наук. — 2013. — Т. 44, № 3. — С. 54–76.
11. Эпштейн О. И. Релиз-активность (современный взгляд на гомеопатию и негомеопатию). М.: Изд-во РАМН, 2017. 48 с.
12. Epstein O. The spatial homeostasis hypothesis // Symmetry. — 2018. — Vol.10, № 4. — P. 103. doi:10.3390/sym10040103.
13. Аскарьян Г. А., Прохоров А. М., Чантурия Г. Ф., Шипуло Г. П. Луч оптического квантового генератора в жидкости // Журнал экспериментальной и теоретической физики. — 1963. — Т. 44, выпуск 6. — С. 2180–2182.
14. Sakat S. S., Mani K., Demidchenko Y. O., Gorbunov E. A., Tarasov S. A., Mathur A., Epstein O. I. Release-Active Dilutions of Diclofenac Enhance Anti-inflammatory effect of Diclofenac in Carrageenan-Induced Rat Paw Edema Model // Inflammation. — 2014. — Vol.37, № 1. — P. 1–9. doi: 10.1007/s10753–013–9705–0.
15. Pschenitza M., Gavrilova E. S., Tarasov S. A., Knopp D., Niessner R., Epstein O. I. Application of a heterogenes immunoassay for the quality control testing of release-active forms of diclofenac // International immunopharmacology. — 2014. — Vol.21, Issue 1. — P. 225–230. doi: 10.1016/j.intimp.2014.04.029.
16. Эпштейн О. И., Береговой Н. А., Сорокина Н. С., Старостина М. В., Штарк М. Б. Влияние различных разведений потенцированных антител к мозгоспецифическому белку S-100 на динамику посттетанической потенциации в переживающих срезах гиппокампа // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1999. — Т. 127, № 3. — С. 317–320.
17. Постановление Правительства Российской Федерации от 20 февраля 2006 г. № 96 «О присуждении премии Правительства Российской Федерации 2005 года в области науки и техники». Российская газета. 1 марта 2006 г. URL: https://rg.ru/2006/03/01/premii-nauka-dok.html (дата обращения: 01.03.2019).
18. Don Е. S., Emelyanova A. G., Yakovleva N. N., Petrova N. V., Nikiforova M. V., Gorbunov E. A., Tarasov S. А., Morozov S. G., Epstein О. I. Dose-Dependent Antiviral Activity of Released-Active Form of Antibodies to Interferon-Gamma against influenza A/California/07/09 (H1N1) in Murine Model // Journal of Medical Virology. — 2017. — Vol.89, № 5. — P. 759–766. doi: 10.1002/jmv.24717.
19. Kardash E. V., Ertuzun I. A., Khakimova G. R., Kolyadin A. N., Tarasov S. A., Wagner S., Andriambeloson E., Ivashkin V. T., Epstein O. I. Dose–response effect of antibodies to S100 protein and cannabinoid receptor type 1 in released-active form in the light–dark test in mice // Dose-Response. — 2018. — Vol.16, № 2. —1559325818779752. doi:10.1177/1559325818779752.
20. Nicoll J., Gorbunov E. A., Tarasov S. A., Epstein O. I. Subetta Treatment Increases Adiponectin Secretion by Mature Human Adipocytes In Vitro // International Journal of Endocrinology. — 2013. — Vol.2013. — 925874. doi: 10.1155/2013/925874.
21. Gorbunov E. А., Nicoll J., Kachaeva E. V., Tarasov S. А., Epstein О. I. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor β-subunit alone and in the presence of insulin // Nutrition & Diabetes. — 2015. — Vol.5, № 7. — e169. doi: 10.1038/nutd.2015.20.
22. Mkrtumyan A., Romantsova T., Vorobiev S., Volkova A., Vorokhobina N., Tarasov S., Putilovskiy M., Andrianova E., Epstein O. Efficacy and safety of Subetta add-on therapy in type 1 diabetes mellitus: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial // Diabetes Research and clinical practice. — 2018. — Vol.142. — P. 1–9. doi: 10.1016/j.diabres.2018.04.044.
23. Research report. Clinical trials in Russia. Autumn 2018. Synergy Research Group. URL: https://synergycro.ru/orange_paper/Synergy_Orange_Paper_Russia_2018Q3.pdf (дата обращения: 01.03.2019).
24. Pushkar D., Vinarov A., Spivak L., Kolontarev K., Putilovskiy M., Andrianova E., Epstein О. Efficacy and safety of Afalaza in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia at risk of progression: a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial // Central European Journal of Urology. — 2018. — Vol.71. — P. 427–435. doi:10.5173/ceju.2018.1803.
25. Jefferson T., Jones M. A., Doshi P., Del Mar C. B., Hama R., Thompson M. J., Spencer E. A., Onakpoya I., Mahtani K. R., Nunan D., Howick J., Heneghan C. J. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children // The Cochrane database of systematic reviews. — 2014. — Vol.10, № 4. — P.CD008965. doi: 10.1002/14651858.CD008965.pub4.
26. Nicholson K. G., Aoki F. Y., Osterhaus A. D., Trottier S., Carewicz O., Mercier C. H., Rode A., Kinnersley N., Ward P. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial // Lancet. — 2000. — Vol.355, № 9218. — P. 1845–1850. doi: https://doi.org/10.1016/S0140–6736(00)02288–1.
27. Muthuri S. G. et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data // Lancet Respir. Med. — 2014. — Vol.2, № 5. — P. 395–404. doi: https://doi.org/10.1016/S2213–2600(14)70041–4.
28. Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians. Centers for Disease Control and Prevention. URL: https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm(дата обращения: 01.03.2019).
29. Rafalsky V., Averyanov A., Bart B., Minina E., Putilovskiy M., Andrianova E., Epstein O. Efficacy and safety of Ergoferon versus oseltamivir in adult outpatients with seasonal influenza virus infection: a multicenter, open-label, randomized trial // International Journal of Infectious Diseases. — 2016. — Vol.51. — P. 47–55. doi: 10.1016/j.ijid.2016.09.002.
30. В Европарламенте поддержали медицинские разработки в области релиз-активности. Фармацевтический вестник, 22 февраля 2019 г.URL: https://pharmvestnik.ru/content/news/V-Evroparlamente-podderjali-medicinskie-razrabotki-v-oblasti-reliz-aktivnosti.html (дата обращения: 01.03.2019).
31. EP deputies supported joint Russian and European scientific studies of the released-activity phenomenon. The London weekly, 22 February 2019. URL: http://thelondonweekly.net/world-news/2130-ep-deputies-supported-joint-russian-and-european-scientific-studies-of-the-released-activity-phenomenon (дата обращения: 01.03.2019).