Without indications for use

On February 6, 2018, the NPF “Materials Holding Materials” (hereinafter MMX) was awarded the anti -aircraft of the Ministry of Education and Science for the most harmful pseudoscientific project [ 1 ]. MMX reacted nervously: the press release published the next day said: “Lawyers study materials for filing a claim for protecting business reputation, taking into account this, we recommend that the media refrain from the further spread of this information” [ 2 ].

On February 28, a commentary on this (anti-) rewarding was published in the Triv-Hawk [ 3 ]. Three months later, on June 28, MMX filed a lawsuit in the Moscow Arbitration Court to protect business reputation; The defendants were three authors of the article and the publisher of the newspaper [ 4 ]. Thus began the process that, after four meetings and 10 volumes of the case, ended with a settlement agreement signed by the parties and approved by the court on April 5, 2019 [ 5 ].

Any settlement is a compromise. This is a compromise between the parties: it is instructive to compare the initial claims and the initial proposals of the MMX by agreement with the final result (see table). What is even more important, this is a compromise between the desire to prove your case and the confidence that it will be possible to do. Why did the editors go to the world? Firstly, it must be understood that the arbitration court in the claim for the protection of business reputation will not understand scientific matters. Secondly, and this is obvious, the experience of recent years shows that even with a strong legal position, the process can be lost. Moreover, in this case, where the plaintiff collected an impressive stack of the Ministry of Health documents, articles in magazines, awards and bonuses, etc., and in additional explanations for the claim indicated that - follow the Memorandum <No. 2 of the commission of pseudoscience of the Russian Academy of Sciences> prepared with the support of the educational fund “Evolution” ... <on the site> of the fund The “evolution” indicates the main partners, of which the newspaper “Trinity Option is the science” is the first to be named. In 2015, when the Evolution Foundation was created, another notorious Dynasty Foundation Dmitry Zimin, entered in May 2015, stopped its activities to the register of organizations that perform the functions of foreign agents. One of the main partners of the Dynasty Foundation is the British Council in Russia, as well as the DDF Foundyshn company, which is included in the network of charitable foundations of J. Soros. In the “Sponsors” section of the newspaper “Trinity Option - Science” The Dynasty Foundation is indicated by the first line. ” Hot? Now let's evaluate the chances of victory in court together.

Thirdly, one of the co-authors of the article and his lawyer has its own point of view both on the defense strategy in general and on many specific points. This greatly complicated constructive interaction and also did not contribute to confidence in a positive outcome. Finally, and this should also be taken into account, the process required resources, both monetary and just forces and time.

As far as we can judge, the initiative of the settlement agreement was proposed by the leadership of the Russian Academy of Sciences, the corresponding member O. I. Epstein; It can be assumed that this played a certain role in the thought of the plaintiff's side. By the way, lying the heading of an anonymous note at Gazeta.ru: “The newspaper accused the leading Russian farm producer asked for a settlement” - there was no such [ 6 ] (in fairness it should be noted that the scientific department of this publication, unlike the news, occupies a completely adequate position, see, for example, a fresh note [ 7 ] on homeopathy at the Center of Serbsky or the Serbsky Center or Serbsky or the Serbian More long [ 8 ] - about how MSU has disowned from cooperation with MMX, about which it was written on the company's website).

In addition to the fact that the plaintiff compensates for all the judicial costs of the defendants, the content part of the settlement agreement is as follows.

(1) The authors change their article, removing some expressions from it. Contrary to the new press release of MMX [ 9 ] and the already mentioned text in Gazeta.ru [ 6 ], the content part of the article was not affected. Passage Press release about the fact that the words and expressions should be removed from the text that have or can have a negative impact on the company’s business reputation, in particular, allegations of the unproven effectiveness of its drugs ”, apparently correlated with paragraph 5.1 of the Agreement, which refers to“ Deletion by defendants 2–4 from the text of the initial article of expressions (words and (or) phrases) that could be perceived as those who have or can have a negative impact on his business reputation, ”however, compare the formulations (the differences are highlighted). Note that nothing is said about the statements about the unproven effectiveness in the agreement, and it is easy to make sure that such grades in the article agreed with the plaintiff have been preserved.

(2) The TRV-HOW is publishing an article by O. I. Epstein. We would have done this as a response to our publication; Unless the volume would be smaller. I will not repeat the obvious about the laws of physics, the number of aviado, the reliability of experimental data - about the scientific level of this article, everyone can easily compile their own opinion. I will note only some silence.

At the end of his article, O. I. Epstein lists a list of magazines in which the results of the study of “release-activity” are published. At the same time, he does not say that the PLOS One magazine recently recalled the article [ 10 ], the authors of which were MMX employees, led by O. I. Epstein. The editorial decision indicated that the authors violated the rules of the magazine, hiding their conflict of interests; Which is more significant, the purely methodological disadvantages of the article were mentioned that make it false [ 11 ]. The process was already going on when two more articles [12, 13] were withdrawn by the Antiviral Research magazine with a simpler motivation: if the editorial office from the very beginning knew that the drugs in question in articles were homeopathic drugs, these articles would not be published [ 14 , 15 ]. And two years ago, a critical commentary on the MMX article [ 16 ] was published in the Journal of Medical Virology [ 17 ]. Finally, the prestigious BMJ Evidence Medicine magazine published an article criticized by both the MMX publications themselves about “release-activity”, and the attitude of the editors of some magazines to the requirements to recall these publications; One of the co-authors of the article was the co-stander in the case of N. N. Khromov-Borisov [ 18 ]. It is funny that, responding in the same journal, Sergey Tarasov, director of the Department of Scientific Research and Development of MMX and co-author of many MMX articles, retells the same conspiracy themorary about homeopathy, the TRV-hunger, the Evolution Foundation, except without the description of the terrible ties of the authors with Zimin, Soros and the British Council: apparently inconveniently inconvenient. It seemed in the international magazine to call someone a “foreign agent”.

O. I. Epstein says that in December 2018, “release-activity” was discussed at a conference at the Institute of General Physics of the Russian Academy of Sciences; The Academician-Secretary of the Department of Physical Sciences of the Russian Academy of Sciences I. A. Shcherbakov was prescribed. However, it was not possible to repeat the success: on April 9, the United Seminar of Department of Physical and Medical Sciences was already with two co-chairs (another academician-secretary, V. I. Starodubov, a longtime patron of homeopathy) was postponed for an indefinite period. I will quote an excerpt from the message placed on the OFN website: “The idea of ​​the seminar, as a conference in defense of homeopathy, is far -fetched and not true. Nevertheless, we are forced to state that in connection with the protest position of the members of the Bureau of the Department of Physical Sciences, the event discussed in the designated format cannot be carried out ”[ 19 ]. This encourages: in the wounds, in any case, in some departments, sane people still remained.

There are other academies: in the fall at the next forum “Scientists Against myths” O. I. Epstein, the jury was elected by the academician of the jury (the Lzhenauk Academy), easily ahead of such famous characters as historian Evgeny Ponasenkov and farmer German Sterligov [ 20 ].

Well, in the end about the important. For some time now, the creators of these potions are thoroughly peel off from homeopathy. For example, in the discussion of the same article [ 10 ], which consisted even before it was withdrawn by the magazine, the authors write: “The product described in the article is not homeopathic and has all the necessary attributes of standard pharmacological medicine (efficiency proven in preclinical and clinical trials with a dual-blind placebo-control, proven specificity, proven. identified pharmacological mechanism of action) ”[ 21 ]. At the same time, O. I. Epstein writes in his article [ 22 ]: “Conducting randomized clinical placebo-controlled studies of the effectiveness of the SVR used in accordance with the homeopathic doctrine, throughout patients with a certain disease, it is extremely difficult, if possible at all.” That before pharmacological mechanisms-on the instructions for the use of anaphone. “The sensitivity of modern physico-chemical methods of analysis (gas-liquid chromatography, highly effective liquid chromatography, chromato-mass spectrometry) does not allow to evaluate the content of the active components of the Anaferon drug in biological fluids, organs and tissues, which makes pharmacokinetics technically impossible” [ 23 ]; On the site of MMX itself on a page dedicated to Aniferon, nothing is said about pharmacokinetics at all [ 24 ]. On the third party, as indicated in the same discussion [ 21 ], the patent of O. I. Epstein on the method of treating viral diseases with ultramatic doses of antibodies to interferons obtained by serial dilutions, the homeopathic technologies are directly mentioned [ 25 ].

An equally confusing story was discovered with the registration of “release-active drugs”. No separate procedure is provided for them, although attempts to start such were made. In particular, at the very end of 2017, after the next conference, the Academician Secretary of the Department of Medical Sciences V.I. Starodubov addressed the letter to the Minister of Health, which contained a proposal to “develop regulatory requirements for innovative targeted release-active drugs” (letter of OMN RAS No. 10117–390 of 12/20/2017). This (more?) Did not happen: in a letter of the Scientific Center for the Expertise of Medical Application (NCAMP) of the Ministry of Health No. 14055 dated 08/14/2018 it is indicated: “The term“ release-activity ”is purely scientific nature and is not used in applicable legal acts”, in particular, there is no definition of “release-active” in Federal Law No. 61-FZ 04/12/2010 "On the treatment of medicines." At the same time, according to the letter of the same NCSMP No. 15082 dated 08/29/2018, Aniferon was originally registered back in 2001 as “homeopathic tablets”; This record remained in the state register of drugs. In the future, new records were made, already without mentioning homeopathy, although, according to letter No. 14055, “within the framework of the registration procedure,“ release-active ”drugs to expert institutions at present, due to the lack of another term in the legislation, are considered as homeopathic drugs-on the basis of the common technology of their production with the latter.”

We follow the hands. According to the existing rules, homeopathic remedies are recorded according to a simplified procedure, but should be indicated as such (61-ФЗ: “The secondary (consumer) packaging of homeopathic drugs should be applied the inscription“ Homeopathic ””; the decision of the Council of the Eurasian Economic Commission No. 76 of 11/03/2016: in the marketing of the homeopathic drug, registered according to a simplified registration procedure <...> should be a record: “Homeopathic drug without approved indication for use” ”). In particular, the “release-active” MMX products should be marked with (letter of the Ministry of Health No. 20–2–2102301 dated 09/20/2018, citing order No. 538 of 07/27/2016 “On approval of the list of names of dosage forms of drugs for medical use”). Now everything is simple. The drug, for example, Anaperon, is recorded according to a simplified procedure; In particular, pharmacokinetics are not investigated (and then say: how to explore the excretion of molecules from the body?), And then “homeopathy” disappears from the registration certificate, and from the packaging, and from the instructions [ 26 ]. And now, in the explanations submitted to the court, the plaintiff writes: “Ergoferon, anferon and prototon-100, which are affected in the article, are made in the article, although they are made using the method of breeding and potentiation, but they contain antibodies and are treated with ordinary drugs, which also follows from the content of registration certificates.” I think that it is no coincidence that the MMX representatives in court so desperately resisted any attempts to request registration documents and test materials - all that could be related to this, apparently, mysterious history.

The settlement agreement is concluded. According to a simplified procedure, we publish an article by Oleg Ilyich Epstein, Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Medical Corresponding Medical Sciences, General Director and Scientific Director of the Scientific and Production Company Material Holding. Without approved indication for use .

Mikhail Gelfand

↑

The phenomenon of release-activity: prospects for use in medicine and other areas

Oleg Epstein

Release-active (from the word “ release ”-release) is a term that characterizes the appearance in the process of preparation in ultra-high breeding (SVR) of different substances that are different from the initial substance, physicochemical and biological properties. In practical terms, the ability of the SVR to have a modifying effect on the original substance is of greatest interest.

Traditionally high breeding of biologically active substances are studied by biologists and doctors. For a long time, the SVR was a little -studied theme, almost isolated from modern research methods. The first rational studies of the SVR can be attributed to the 70-80s of the last century. In Russia, the SVR was studied by famous scientists, such as academician of the Russian Academy of Sciences I.P. Ashmarin, prof. E. B. Burlakov, who showed that the SVR of various biologically active substances can cause a physiological response at the molecular level [Ashmarin I.P. et al., 1999; Ashmarin I.P. et al., 2005; Burlakova E. B., 2003]. Prof. Burlakova E. B. noted that the SVR reproduce not the entire spectrum of biological effects of the original substance, but only part of it [E. Burlakova, 2003].

However, work with the SVR in the future was not supported by pharmacologists, which could be two reasons. Firstly, in the era of violent successes of molecular biology, medicine simply did not need new approaches. Secondly, scientists restrained a prejudice for homeopathy, in which the SVR from the 18th century has been used for individual therapy in order to minimize the severity of the caused undesirable phenomena.

Homeopathy is based on an empirically detected ability of SVR to cause in a weakened form symptoms of intoxication of the original substance in the event of patients with high congenital sensitivity to this substance. The SVR is selected for each patient according to a complex method, taking into account his phenotypic features (markers) - in order to strengthen the physiological effect of the drug. Similar effects in immunology include hypersensitivity reactions, that is, in homeopathy, not physiological, but an atypical response to the introduction of SVR. При отсутствии у пациента чувствительности к назначенному препарату, вызываемое им физиологическое действие недостаточно для оказания значимого терапевтического эффекта.

Как я неоднократно отмечал ранее, проведение рандомизированных клинических плацебо-контролируемых исследований эффективности СВР, применяемых в соответствии с гомеопатической доктриной, на всей популяции больных с определенным заболеванием крайне затруднительно, если и возможно вообще. Об этом пишут и другие исследователи [Walach H. etal., 1997; Vithoulkas G., 2017]. Гомеопатия по своей идеологии является альтернативной индивидуальной терапией и именно в качестве индивидуальной терапии позволяет устранять у конкретного больного не угрожающие жизни разнообразные хронические психосоматические симптомы — в случае, когда возможности других лечебных методов исчерпаны. В этом я вижу секрет долгожительства гомеопатии. Гомеопатия должна не противопоставляться современной медицине, а дополнять ее.

В то же время сама по себе технология приготовления СВР открывает новые возможности как для современной медицины, основанной на доказательствах, так и для других областей науки.

Несмотря на то, что гомеопатия известна давно, свойства СВР, а также сам процесс их приготовления оказались практически неизученными в той области, к которой они, собственно, и относятся — в физике.

В декабре 2018 г. состоялось первое в нашей стране публичное обсуждение данной тематики физиками в рамках конференции «Физика водных растворов», проведенной в Институте общей физики имени А. М. Прохорова РАН под председательством академика-секретаря Отделения физических наук РАН Щербакова И. А. [ http://www.gpi.ru/conferences/pws-2018/ ]. Известно, что физика растворов — сложная для исследований сфера с неочевидными результатами, так как многие протекающие в воде процессы носят нелинейных характер. На конференции было отмечено, что основной растворитель — вода является малоизученной субстанцией, содержащей нанонеоднородности, с большим количеством быстро изменяющихся характеристик и переходов состояний [ http://www.poisknews.ru/theme/science/41672/ ].

Поэтому в отношении такой сложной системы как вода, используемой в качестве растворителя при получении СВР, не может быть применен простой математический расчет молярности на основании числа Авогадро. Так, некоторые ученые показали, что в СВР может сохраняться исходное вещество и высказали предположения о возможных физических механизмах данного явления. Например, Chikramane PS в журнале «Langmuir», публикуемым Американским химическим обществом, писал: «… физико-химические исследования данных растворов позволили однозначно установить наличие исходного сырья в форме наночастиц даже в столь высоких разведениях (сверх значений числа Авогадро, >10 23 ). В данной статье мы предлагаем и подтверждаем гипотезу, объясняющую, каким образом наночастицы сохраняются в разведениях настолько высокой степени » [Chikramane PS et al., 2012].

Мой двадцатипятилетний опыт экспериментального и клинического изучения СВР позволил сформировать собственный взгляд на проблему СВР [Эпштейн О. И., 2008; Эпштейн О. И., 2013; Эпштейн О. И., 2017; Epstein O., 2018]. Самый неожиданный и даже парадоксальный вывод, к которому я пришел, состоит в том, что СВР собственно разведениями не являются, а должны рассматриваться как продукты технологической обработки, приобретающие новые свойства в процессе их приготовления.

Внешне крайне простая процедура последовательного повторяющегося разведения является сложным с физической точки зрения технологическим процессом. При любом способе приготовления СВР, будь то ручной метод или автоматизированный, в том числе с использованием проточной микроканальной системы, снижение концентрации исходного вещества сопровождается внешним воздействием, что приводит к изменению характеристик сложной системы «вода-растворяемое вещество».

Главенствующую роль технологии подчеркивает следующий факт: исходная обычная очищенная вода, подвергнутая технологической обработке в виде многократного последовательного разведения в такой же очищенной воде и в сочетании с внешним воздействием, отличается от исходной (интактной) воды по ряду электрохимических, оптических и механических свойств, а также по характеру протекания в ней химических реакций. Изменение свойств водных растворов под влиянием внешних воздействий известно давно. Еще в 1963 г. был обнаружен факт модификации физических характеристик жидкости при внешнем воздействии на нее: явление возникновения гидравлического ударного импульса при поглощении жидкостью светового луча квантового генератора («светогидравлический эффект») [Аскарьян Г. А. и соавт., 1963].

Роль технологии важна и в химии. Многостадийный химический синтез, как известно, включает последовательность этапов с использованием определенных компонентов реакций и соблюдением необходимых условий их взаимодействия. Просто смешав компоненты, невозможно обеспечить получение ожидаемого продукта. Такой же принцип действует при получении СВР: при внесении небольшой части исходного вещества в гигантский объем растворителя (если даже технически это и реализуемо) получить СВР с длительно сохраняющейся активностью нельзя. Исследования показывают, что для этого в обязательном порядке требуется многократное последовательное разведение — искусственный, отсутствующий в природе процесс.

Продемонстрированные особенности технологически обработанного растворителя лежат в основе впервые обнаруженного в 1996 году явления: СВР различных веществ способны оказывать воздействие на исходное вещество, что приводит к модификации свойств исходного вещества [Эпштейн О. И., 2017]. Данный эффект специфичен: СВР одного вещества не оказывает воздействие на другие вещества. Крайне важно, что СВР модифицируют исходное вещество как вне организма, так и в организме. Например, СВР известного противовоспалительного средства диклофенак повышают активность обычной дозы диклофенака у экспериментальных животных (рис. 1) [Sakat SS et al., 2014], а вне организма — изменяют характеристики взаимодействия диклофенака с антителами к нему (рис. 2) [Pschenitza M. Et al., 2014].

Рисунок 1. Оценка способности СВР диклофенака влиять на противовоспалительную активность диклофенака [Sakat SS et al. Inflammation, 2014]. *p<0,05 по сравнению с крысами, получавшими диклофенак (5 мг/кг) + контроль.

Рисунок 2. Оценка способности СВР диклофенака влиять на эффективность взаимодействия диклофенака с антителами [Pschenitza M. et al. International immunopharmacology, 2014]. *p<0,05 по сравнению с контролем.

СВР способны воздействовать только на ограниченное количество исходного вещества (как видно из рисунка 2 эффект СВР увеличивается по мере увеличения соотношения СВР к их молекулам-мишеням) и их попадание во внешнюю среду не несет какой-либо опасности.

В основе модифицирующего действия СВР лежит их способность изменять пространственную (конформационную) структуру исходного вещества или его биологической мишени [Эпштейн О. И., 2013]. Показанное модифицирующее действие СВР вне организма [Эпштейн О. И., 2017] позволяет потенциально использовать их в технике, например, для получения новых материалов.

В ходе исследований мы пришли к выводу, что наиболее перспективными мишенями для препаратов в СВР являются регуляторные эндогенные (биологические) молекулы, участвующие в патогенетических механизмах развития различных заболеваний. Первоначально мы изучали СВР различных регуляторных антигенов — белков или полипептидов, но в дальнейшем при совместной работе с известным отечественным нейробиологом академиком РАН Штарком М. Б. было продемонстрировано, что СВР антител в отличие от антител в обычных дозах не подавляют активность антигенов, а модифицируют ее [Эпштейн О. И. и соавт., 1999]. В дальнейшем под руководством другого известного ученого — фармаколога академика РАН Гольдберга Е. Д., экспериментально были изучены терапевтические возможности СВР антител, и на их основе в итоге была создана новая группа лекарственных препаратов, разработчики которой были в 2005 году удостоены Премии Правительства РФ [ https://rg.ru/2006/03/01/premii-nauka-dok.html ].

Главная идея разработки данных препаратов состоит в том, что вместо той или иной биологической субстанции в организм вводят модификатор определенной эндогенной (регуляторной) молекулы в виде СВР антител к этой молекуле. Применение антител обеспечивает высокую селективность действия препаратов в СВР.

Например, СВР антител к интерферону-гамма, изменяя конформационные характеристики интерферона-гамма в организме, приводят к увеличению числа молекул интерферона-гамма, связавшихся со своим рецептором, и активации классического интерферонового пути (рис. 3). В результате препарат на основе СВР антител к интерферону-гамма оказывает действие подобное интерферону-гамма.

Рисунок 3. Схематичное изображение активации сигнального пути интерферона-гамма (ИФНг) под действием СВР антител.

СВР антител к рецептору инсулина сенситизируют рецептор, повышая соотношение фосфорилированных форм данного рецептора к общим формам, что приводит к активации инсулин-зависимого сигнального пути и, в итоге, к нормализации уровня глюкозы плазмы и снижению гликированного гемоглобина [Gorbunov et al., 2015; Mkrtumyan A. et al., 2018].

Препараты на основе СВР антител обладают рядом преимуществ и, прежде всего, высокой безопасностью, что особенно важно в эпоху полипрагмазии (назначения большого количества лекарственных средств одному больному) и массированных осложнений фармакотерапии.

Мишенями препаратов на основе СВР могут быть практически любые молекулы в организме, в том числе недоступные другим препаратам из-за биологических барьеров.

Проведенные исследования показали, что при таргетном (направленном на молекулы-мишени, участвующие в патогенезе заболеваний) применении СВР антител, их физиологическое действие достаточно для оказания терапевтического эффекта, доказанного в клинических исследованиях.

Эффективность и безопасность препаратов СВР антител, молекулярные механизмы их действия были изучены более, чем в четырехстах доклинических и токсикологических исследований в соответствии с современными принципами доказательной медицины в научных центрах и исследовательских институтах России, США и стран Европы. В проведенных исследованиях были получены данные о специфической активности препаратов, а также зависимость выраженности эффекта от объема вводимого препарата (рис. 4) [например, Don et al., 2017; Kardash EV et al., 2018; Nicoll J. et al., 2013]. Отсутствие общих и специфических токсических свойств было подтверждено в исследованиях с учетом требований российских и иностранных регистрационных органов.

Рисунок 4. Оценка противотревожной активности трех доз СВР антител по количеству заходов в светлый отсек в тесте «Темно-светлая камера» [Kardash EV et al. Dose-Response, 2018].

Кривая «доза-эффект» была построена с использованием следующего уравнения: y=e3.540+0.499*log(x)

За последние десять лет проведено более 40 рандомизированных клинических исследований (РКИ) препаратов, содержащих СВР антител. В исследования были вовлечены более 500 медицинских центров, в них участвовало около 10 000 пациентов. В настоящий момент продолжаются многочисленные клинические исследования, в том числе международные, в которые будут включены 4500 пациентов. Дизайн исследований выбирался с учетом современных научных и регуляторных требований с преобладанием двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований.

В рамках пострегистрационных исследований было проведено 9 наблюдательных клинических исследований, в которые было включено почти 68 000 пациентов. ООО «НПФ Материа Медика Холдинг» — компания, проводящая клинические исследования СВР антител, является одним из лидеров среди российских компаний по количеству зарегистрированных клинических исследований, а по числу участников РКИ опережает зарубежные компании, которые ведут исследования в России [Researchreport. Clinical trials in Russia. Autumn 2018. Synergy Research Group. https://synergycro.ru/orange_paper/Synergy_Orange_Paper_Russia_2018Q3.pdf ].

Дизайны и результаты РКИ (вне зависимости от того, положительные они или отрицательные) размещаются на сайте clinicaltrials.gov Национальных Институтов Здоровья США, несмотря на длительную процедуру технического рецензирования (в приоритете исследования, проведенные в США). Так, в настоящее время на данном сайте размещены резюме 23 РКИ, из них 7 завершенных РКИ с результатами, а результаты еще 3 завершенных РКИ ожидают проверки и размещения.

I will give a few examples. Результаты международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования безопасности и эффективности применения препарата, основным компонентом которого являются СВР антител к простатоспецифическому антигену, у пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и риском прогрессии достоверно показали: препарат снижает выраженность нарушений мочеиспускания, ограничивает рост предстательной железы, уменьшает риск прогрессии ДГПЖ [Pushkar D. et al., 2018]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании препарата, содержащего в качестве основного компонента СВР антител к бета-субъединице рецептора инсулина, у пациентов с сахарным диабетом 1 типа добавление препарата к базис-болюсной инсулинотерапии приводило к статистически значимому снижению гликированного гемоглобина (основного показателя компенсации сахарного диабета), то есть оптимизации гликемического контроля без увеличения доз инсулина и повышения риска гипогликемических состояний (рис. 5) [Mkrtumyan A. et al., 2018].

Рисунок 5. Динамика HbA1c в процессе 36 недель лечения сахарного диабета 1 типа [Mkrtumyan A. et al. Diabetes Research and clinical practice, 2018].

Анализ проведен с использованием t-критерия Стьюдента, p-value приведены с учетом множественности сравнений с использованием адаптивного критерия Хольма (Holm adaptive criterion)

После получения результатов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, дальнейшее изучение новых препаратов можно проводить в сравнительных рандомизированных исследованиях, используя референтные препараты с уже доказанной эффективностью. Например, в многоцентровом открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании эффективность препарата для лечения гриппа, основными компонентами которого являются СВР к интерферону-гамма и CD4 рецептору, изучали в сравнении с осельтамивиром (Тамифлю, F. HoffmannLaRoche, Ltd). Необходимость использования осельтамивира в лечение гриппа подтверждена многочисленными РКИ, метаанализами и систематическими обзорами [Jefferson T. et al., 2014; Nicholson KG et al., 2014; Muthuri SG et al. 2014]; FDA (США) рекомендует осельтамивир для лечения гриппа и профилактического приема у взрослых и детей [Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm ].Показано, что данный препарат обладает аналогичными осельтамивиру действием: количество пациентов с нормализацией температуры было сопоставимо в обеих группах на всем протяжении наблюдения [Rafalsky V. et al., 2016].

По результатам экспериментальных и клинических исследований опубликовано более 1000 научных статей не только в ведущих специализированных отечественных журналах, но и в таких зарубежных журналах, как International Journal of Infectious Diseases, Nutrition&Diabetes, International Journal of Endocrinology, Journal of Pharmacy and Pharmacology, Pharmacology Biochemistry&Behavior, Inflammation, Journal of Diabetes Research, Journal of Sexual Medicine, Sensors, Symmetry, Antiviral Therapy, Dose-Response, Central European Journal of Urology, Diabetes Research and Clinical Practice, Journal of Immunoassay and Immunochemistry, Journal of Medical Virology, Drug Discovery.

Полученные результаты и, прежде всего, данные по клинической апробации были представлены в ходе научных консультаций в ведущих мировых медицинских агентствах — FDA (США), EMA (Европа) и MHRA (Великобритания). В результате анализа и обсуждения получены заключения экспертов о том, что препараты на основе СВР антител не являются гомеопатическими. В качестве примера привожу выдержку из документа по результатам научных консультаций с экспертами MHRA (Великобритания) по лекарственному препарату Анаферон (содержит СВР антител к интерферону-гамма): «Анаферон не должен регистрироваться в соответствии с государственными требованиями Великобритании к гомеопатическим препаратам, поскольку в настоящее время препарат находится вне рамок британских гомеопатических традиций по указанным показаниям».

21 февраля текущего года, в Европарламенте в Брюсселе состоялась международная конференция «Феномен релиз-активности: перспективы применения в медицине и технике». В ней приняли участие ученые из России, Норвегии, Франции, Великобритании и США, а также европейские политики и депутаты Европарламента. В ходе конференции были представлены результаты как доклинических, так и клинических исследований препаратов, содержащих СВР антител. Участники конференции высоко оценили уровень проведенных работ, выразили уверенность в необходимости поддержки дальнейших разработок в области СВР [В Европарламенте поддержали медицинские разработки в области релиз-активности. Фармацевтический вестник, 22 февраля 2019 г. https://pharmvestnik.ru/content/news/V-Evroparlamente-podderjali-medicinskie-razrabotki-v-oblasti-reliz-aktivnosti.html ; EP deputies supported joint Russian and European scientific studies of the released-activity phenomenon. The London weekly, 22 February 2019. http://thelondonweekly.net/world-news/2130-ep-deputies-supported-joint-ru ssian-and-european-scientific-studies-of-the-released-activity-phenomenon ].

Таким образом, на сегодняшний день многократно продемонстрировано наличие физиологических (биологических) эффектов СВР и выявлен модифицирующий характер их действия; доказано, что данная активность обусловлена технологией приготовления СВР; показана возможность их терапевтического применения. Особенность нынешнего состояния проблемы «высоких разведений» в том, что имеющиеся в биологии и медицине методы исследований исчерпали себя. Следующее слово — за экспериментальной и теоретической физикой. Только после понимания физической природы СВР может быть объяснен и сам феномен СВР. Мы со своей стороны всячески способствуем физическим исследованиям. В частности, в 2018 году прошел конкурс проектов на выполнение научно-исследовательских работ по теме: «Фундаментальные и прикладные особенности физических свойств сверхвысоких разведений веществ». После анализа проектов, представленных конкурсантами, экспертным советом были объявлены победители, которые получили трехлетние гранты на изучение физических свойств СВР веществ.

Подводя итог, хочу отметить, что СВР заслуживают право быть совершенно обычной, а не табуированной областью исследований. Полученные на сегодняшний день данные об экспериментальных и клинических эффектах СВР позволяют сделать принципиальный шаг от «этого не может быть никогда» к «это есть и достойно глубокого научного изучения и объяснения».

List of literature

1. Ашмарин И. П., Каразеева Е. П., Лелеков Т. В. Эффективность ультрамалых доз эндогенных биорегуляторов и иммуноактивных соединений // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2005. — № 3. — С. 109–116.
2. Ашмарин И. П., Каразеева Е. П., Лелекова Т. В. К вопросу о развитии проблемы эффективности сверхмалых доз биологически активных соединений // Российский химический журнал. — 1999. — Т. 43, № 5. — С. 21–27.
3. Бурлакова Е. Б., Конрадов А. А., Мальцева Е. Л. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов // Химическая физика. — 2003. — Т. 22, № 2. — С. 21–40.
4. Walach H., Haeusler W., Lowes T., Mussbach D., Schamell U., Springer W., Stritzl G., Gaus W., Haag G. Classical homeopathic treatment of chronic headaches // Cephalalgia. — 1997. — Vol.17, № 2. — P. 119–126.
5. Vithoulkas G. Serious mistakes in meta-analysis of homeopathic research // Journal of medicine and life. — 2017. — Vol.10, № 1. — P. 47–49.
6. Chikramane PS, Kalita D., Suresh AK, Kane SG, Bellare JR Why extreme dilutions reach non-zero asymptotes: a nanoparticulate hypothesis based on froth flotation // Langmuir. — 2012. — Vol.45, № 28. — P. 15864–15875. doi: 10.1021/la303477s.
7. Конференция «Физика водных растворов», ФГБУН Институт общей физики им. А. М. Прохорова Российской академии наук. URL: http://www.gpi.ru/conferences/pws-2018/ (дата обращения: 01.03.2019).
8. Секреты растворений. Вода преподносит ученым все новые сюрпризы. Поиск, № 6, 2019. URL: http://www.poisknews.ru/theme/science/41672/ (дата обращения: 01.03.2019).
9. Эпштейн О. И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008. 336 с.
10. Эпштейн О. И. Феномен релиз-активности и гипотеза «пространственного» гомеостаза // Успехи физиологических наук. — 2013. — Т. 44, № 3. — С. 54–76.
11. Эпштейн О. И. Релиз-активность (современный взгляд на гомеопатию и негомеопатию). М.: Изд-во РАМН, 2017. 48 с.
12. Epstein O. The spatial homeostasis hypothesis // Symmetry. — 2018. — Vol.10, № 4. — P. 103. doi:10.3390/sym10040103.
13. Аскарьян Г. А., Прохоров А. М., Чантурия Г. Ф., Шипуло Г. П. Луч оптического квантового генератора в жидкости // Журнал экспериментальной и теоретической физики. — 1963. — Т. 44, выпуск 6. — С. 2180–2182.
14. Sakat SS, Mani K., Demidchenko YO, Gorbunov EA, Tarasov SA, Mathur A., Epstein OI Release-Active Dilutions of Diclofenac Enhance Anti-inflammatory effect of Diclofenac in Carrageenan-Induced Rat Paw Edema Model // Inflammation. — 2014. — Vol.37, № 1. — P. 1–9. doi: 10.1007/s10753–013–9705–0.
15. Pschenitza M., Gavrilova ES, Tarasov SA, Knopp D., Niessner R., Epstein OI Application of a heterogenes immunoassay for the quality control testing of release-active forms of diclofenac // International immunopharmacology. — 2014. — Vol.21, Issue 1. — P. 225–230. doi: 10.1016/j.intimp.2014.04.029.
16. Эпштейн О. И., Береговой Н. А., Сорокина Н. С., Старостина М. В., Штарк М. Б. Влияние различных разведений потенцированных антител к мозгоспецифическому белку S-100 на динамику посттетанической потенциации в переживающих срезах гиппокампа // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1999. — Т. 127, № 3. — С. 317–320.
17. Постановление Правительства Российской Федерации от 20 февраля 2006 г. № 96 «О присуждении премии Правительства Российской Федерации 2005 года в области науки и техники». Российская газета. 1 марта 2006 г. URL: https://rg.ru/2006/03/01/premii-nauka-dok.html (дата обращения: 01.03.2019).
18. Don Е. S., Emelyanova AG, Yakovleva NN, Petrova NV, Nikiforova MV, Gorbunov EA, Tarasov S. А., Morozov SG, Epstein О. I. Dose-Dependent Antiviral Activity of Released-Active Form of Antibodies to Interferon-Gamma against influenza A/California/07/09 (H1N1) in Murine Model // Journal of Medical Virology. — 2017. — Vol.89, № 5. — P. 759–766. doi: 10.1002/jmv.24717.
19. Kardash EV, Ertuzun IA, Khakimova GR, Kolyadin AN, Tarasov SA, Wagner S., Andriambeloson E., Ivashkin VT, Epstein OI Dose–response effect of antibodies to S100 protein and cannabinoid receptor type 1 in released-active form in the light–dark test in mice // Dose-Response. — 2018. — Vol.16, № 2. —1559325818779752. doi:10.1177/1559325818779752.
20. Nicoll J., Gorbunov EA, Tarasov SA, Epstein OI Subetta Treatment Increases Adiponectin Secretion by Mature Human Adipocytes In Vitro // International Journal of Endocrinology. — 2013. — Vol.2013. — 925874. doi: 10.1155/2013/925874.
21. Gorbunov E. А., Nicoll J., Kachaeva EV, Tarasov S. А., Epstein О. I. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor β -subunit alone and in the presence of insulin // Nutrition & Diabetes. — 2015. — Vol.5, № 7. — e169. doi: 10.1038/nutd.2015.20.
22. Mkrtumyan A., Romantsova T., Vorobiev S., Volkova A., Vorokhobina N., Tarasov S., Putilovskiy M., Andrianova E., Epstein O. Efficacy and safety of Subetta add-on therapy in type 1 diabetes mellitus: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial // Diabetes Research and clinical practice. — 2018. — Vol.142. — P. 1–9. doi: 10.1016/j.diabres.2018.04.044.
23. Research report. Clinical trials in Russia. Autumn 2018. Synergy Research Group. URL: https://synergycro.ru/orange_paper/Synergy_Orange_Paper_Russia_2018Q3.pdf (дата обращения: 01.03.2019).
24. Pushkar D., Vinarov A., Spivak L., Kolontarev K., Putilovskiy M., Andrianova E., Epstein О. Efficacy and safety of Afalaza in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia at risk of progression: a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial // Central European Journal of Urology. — 2018. — Vol.71. — P. 427–435. doi:10.5173/ceju.2018.1803.
25. Jefferson T., Jones MA, Doshi P., Del Mar CB, Hama R., Thompson MJ, Spencer EA, Onakpoya I., Mahtani KR, Nunan D., Howick J., Heneghan CJ Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children // The Cochrane database of systematic reviews. — 2014. — Vol.10, № 4. — P.CD008965. doi: 10.1002/14651858.CD008965.pub4.
26. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, Trottier S., Carewicz O., Mercier CH, Rode A., Kinnersley N., Ward P. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial // Lancet. — 2000. — Vol.355, № 9218. — P. 1845–1850. doi: https://doi.org/10.1016/S0140–6736(00)02288–1 .
27. Muthuri SG et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data // Lancet Respir. Med. — 2014. — Vol.2, № 5. — P. 395–404. doi: https://doi.org/10.1016/S2213–2600(14)70041–4 .
28. Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians. Centers for Disease Control and Prevention. URL: https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm(дата обращения: 01.03.2019).
29. Rafalsky V., Averyanov A., Bart B., Minina E., Putilovskiy M., Andrianova E., Epstein O. Efficacy and safety of Ergoferon versus oseltamivir in adult outpatients with seasonal influenza virus infection: a multicenter, open-label, randomized trial // International Journal of Infectious Diseases. — 2016. — Vol.51. — P. 47–55. doi: 10.1016/j.ijid.2016.09.002.
30. В Европарламенте поддержали медицинские разработки в области релиз-активности. Фармацевтический вестник, 22 февраля 2019 г.URL: https://pharmvestnik.ru/content/news/V-Evroparlamente-podderjali-medicinskie-razrabotki-v-oblasti-reliz-aktivnosti.html (дата обращения: 01.03.2019).
31. EP deputies supported joint Russian and European scientific studies of the released-activity phenomenon. The London weekly, 22 February 2019. URL: http://thelondonweekly.net/world-news/2130-ep-deputies-supported-joint-russian-and-european-scientific-studies-of-the-released-activity-phenomenon (дата обращения: 01.03.2019).