Перекрыть кислород опухоли и победить анемию

Объясняем, за что присудили Нобелевскую премию по физиологии и медицине

Нобелевский комитет объявил лауреатов премии 2019 года по физиологии и медицине. Ими стали Грегг Семенза, Уильям Келин и Питер Рэтклифф. Премию они получили с формулировкой «за исследование того, как клетки адаптируются к изменению уровня кислорода». Рэтклифф работает в Великобритании, в Институте Фрэнсиса Крика. Семенза и Келин живут в Нью-Йорке: первый работает в Университете Джонса Хопкинса, а второй — в Институте Говарда Хьюза. «Медуза» объясняет, чем именно прославились нынешние лауреаты и как их работа связана с исследованиями рака, ишемической болезни и веществами, которые используются в допинге.

За что дали Нобелевскую премию?

В одном предложении. За понимание того, как клетки тела начинают чувствовать недостаток кислорода, как они с этим недостатком справляются и как теперь врачи, зная все это, могут использовать открытый механизм для борьбы с опухолями и другими болезнями.

Если чуть подробнее, работа всех трех лауреатов сводится к открытию механизма, который лежит в основе борьбы с гипоксией. В результате серии работ, основная часть которых пришлась на начало 1990-х, нынешние лауреаты установили, что для борьбы с недостатком кислорода в клетках всех животных есть специальный механизм, который приводит к «включению» набора специализированных генов, способных улучшить снабжение клетки кислородом. К ним относится, например, известный по допинговым скандалам эритропоэтин — гормон, повышающий уровень гемоглобина в крови за счет стимуляции созревания новых эритроцитов. Спортсменам это помогает выдерживать аэробные нагрузки.

Центральный элемент всего этого механизма, как установили нынешние лауреаты, это «фактор, индуцируемый гипоксией» (hypoxia-inducible factor, HIF). Приоритет его открытия принадлежит прежде всего Греггу Семензе. Ученому, во-первых, удалось установить, что этот «фактор» состоит из двух разных белков (один из которых был уже ранее известен). Во время гипоксии, когда клетка «задыхается» от недостатка кислорода, они работают вместе, проникая в клеточное ядро, где находится ДНК. Там они находят на ДНК нужные участки, присоединяются к ним и включают работу противогипоксических генов — их достаточно много, среди них есть и ген эритропоэтина.

В начале 1990-х годов Греггу Семензе удалось найти ген, кодирующий белок HIF-1α — основную часть двухсоставного «включателя» HIF. Благодаря обнаружению этого гена и картированию того места на ДНК, куда садится кодируемый им белок, ученому удалось нащупать главную нитку в клубке молекулярных путей, регулирующих ответ клетки на недостаток кислорода. Работа Рэтклиффа и Келина продолжила это открытие и позволила ответить на другой принципиальный вопрос — объяснить, как HIF может «чувствовать» уровень кислорода в клетке.

А какая-то практическая польза от этого открытия есть?

Есть. Вообще говоря, Нобелевскую премию дают не за практическую пользу, а за фундаментальность открытия. Но в нынешнем случае и с тем и с другим никаких проблем нет. Дело в том, что управление «правильным» уровнем кислорода — это важнейшая часть жизни организма как в норме, так и в патологии.

Чтобы ответить на вопрос о практической пользе, можно, например, просто взять список болезней, которые являются наиболее частыми причинами смерти в мире. Почти все они (ишемия, инфаркты, рак) будут иметь прямое отношение к гипоксии и, следовательно, к работе того механизма, который удалось открыть нынешнем лауреатам.

К примеру, вопрос снабжения кислородом — это принципиальный вопрос для выживания всех видов опухолей. Само существование злокачественных опухолей возможно только потому, что их клеткам удается «взламывать» нормальную работу механизмов ответа на гипоксию. Дело в том, что клетки внутри опухоли потребляют очень много энергии — в разы больше, чем нормальные клетки. И для жизни им необходимо соответствующее количество кислорода. В центре опухоли из-за этого всегда возникает кислородное голодание, которое опухоль пытается компенсировать путем посылки во внешние ткани молекулярных сигналов, стимулирующих рост в опухоли дополнительных кровеносных сосудов. Эта стимуляция как раз и требует работы открытого лауреатами механизма. А HIF, соответственно, является важнейшей мишенью, выключение которой потенциально способно подавить рост самых разных опухолей.

Уже сейчас в базе данных клинических исследований Национальной медицинской библиотеки США зарегистрировано несколько десятков исследований препаратов, механизм работы которых основан на выключении HIF с помощью специальных ингибиторов. Среди болезней, которые медики пытаются вылечить таким образом, есть глиобластома, рак груди, плоскоклеточная карцинома и многие другие онкологические заболевания. Разработка всех этих лекарств без открытия мишени, на которую они должны действовать, была бы невозможна.

Что говорят российские биологи и врачи о работе лауреатов?

Константин Северинов, молекулярный биолог, профессор Сколтеха и Университета Ратгерс:

Все три нынешних лауреата занимались вопросом, как именно поддерживается в клетке нужный уровень кислорода. Казалось бы, с точки зрения организма работа такой системы — это правильно и хорошо. Но важная связь этого открытия с практикой заключается в том, что практически все опухоли как раз и находятся в состоянии гипоксии. Внутри у них кровеносных сосудов нет, но они «хитрят», выделяя те факторы, которые привлекают рост сосудов. И заставляют таким образом организм питать ту самую опухоль, которая его убивает. Если вы лишите опухоль кислорода, то с большой вероятностью она не будет развиваться и в конечном итоге погибнет.

Любовь Барабанова, медицинский директор «Севергрупп Медицина» (клиника «Скандинавия»):

В числе лекарств, разработка которых стала возможной благодаря открытию сегодняшних лауреатов, можно назвать новейший препарат Roxadustat для лечения анемии. Он ингибирует ингибитор комплекса HIF, то есть подавляет вещества, подавляющие HIF. Этот тот случай, когда правило «минус на минус дает плюс» работает на молекулярном уровне. Под действием этого препарата HIF перестает ингибироваться, и это заставляет клетку думать, что случилась гипоксия, а значит, с ней надо бороться. В результате HIF начинает работать, увеличивается производство эритропоэтина, что стимулирует созревание эритроцитов.

Алексей Масчан, онколог, замдиректора Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий:

Работы сегодняшних лауреатов не только раскрывают тонкие молекулярные механизмы, которые регулируют ответ отдельной клетки на изменение уровня кислорода, но и объясняют, как организм управляет процессом формирования новых сосудов, что при этом происходит, как на это реагируют ткани.

Благодаря знанию молекулярной машинерии, которая в этой регуляции участвует, был раскрыт патогенез многих заболеваний, которые связаны с образованием новых сосудов, с повышением в организме уровня эритроцитов.

Есть, например, такое генетическое заболевание — синдром Гиппеля — Линдау. Для него характерно и образование опухолей в тканях мозга, и появление сосудистых опухолей, ангиом, и высокий уровень гемоглобина в организме. Как связаны эти вещи, было совершенно не понятно — ровно до тех пор, пока не удалось идентифицировать этот пресловутый фактор, описанный лауреатами, HIF. Открытие этого фактора и механизма, который им регулируется, позволило объединить разрозненные факты и, например, объяснить как недостаток кислорода может приводить к ускорению развития опухолей.

Уже сейчас появляются потенциальные лекарства, работающие как ингибиторы или же, наоборот, активаторы этих путей. Они активно исследуются, это сейчас отдельное перспективное направление в медицине. Для нашего понимания физиологии человека это открытие — абсолютно принципиальная вещь. И сделавшие его ученые, по моему мнению, более чем достойные номинанты.

Александр Ершов

При участии Павла Мерзликина