Биолог Александр Панчин продолжает дискуссию о происхождении вируса, начатую Юлией Латыниной

ОТ АВТОРА
Некоторое время назад в «Новой газете» появилась статья журналистки Юлии Латыниной «Побег из Уханя» о лабораторном происхождении коронавируса. В своем блоге я написал подробный разбор ошибок, которые Юлия допустила в публикации.

В частности, я отметил, что, вопреки заявлениям в статье, некоторые летучие мыши болеют коронавирусом SARS-CoV-2, и это экспериментально доказано. Кроме того, появление последовательности из четырех аминокислот в шиповидном белке SARS-CoV-2, именуемой «фуриновым сайтом», не является чем-то необычным в природе: многие коронавирусы (и не только они) независимо приобретали такие сайты. Отметил я и то, что «фуриновые сайты», используемые генными инженерами, отличаются от фуринового сайта SARS-CoV-2.

В этом тексте я уже не буду разбирать публикацию Юлии, но попытаюсь объяснить, почему я как биолог пришел к выводу, что версия лабораторной утечки вируса крайне маловероятна.

Вероятность «невероятного»

Многие люди плохо понимают вероятности — в частности, легко недооценивают вероятность случайных совпадений. Психолог Питер Брюггер показал, что когда люди пытаются мысленно воспроизвести случайную серию бросков шестигранного кубика, они стараются не называть шестерку после шестерки, пятерку после пятерки и так далее. В итоге названные ими как бы случайные последовательности легко отличить от настоящего случайного распределения.

Но не эта ошибка в восприятии вероятностей нас сейчас интересует. Лауреат Нобелевской премии по экономике за работы по психологии Даниэль Канеман подробно изучил и описал когнитивное искажение, которое называется «нечувствительность к априорным вероятностям».

Задача про инженеров и адвокатов

Предположим, ученый говорит вам, что собрал описания личностей 70 инженеров и 30 адвокатов и случайно выбрал одно из них: «Иван — тридцатилетний мужчина. Он женат, но без детей. Это способный и амбициозный мужчина, чья карьера идет в гору. Его любят коллеги». Ученый просит вас оценить вероятность того, что Иван — инженер (или адвокат).

Поскольку данное описание не содержит в себе какой-либо ценной информации, можно было бы предположить, что испытуемые воспользуются априорной (первоначальной по условию) вероятностью: 70 к 30. Но на практике происходит парадоксальное — эту вероятность в среднем оценивают в 50%. Причем результат не меняется, если сказать, что исходно взяли 30 инженеров и 70 адвокатов.

Оценка 30 к 70 появляется только в том случае, если об Иване вообще не давать никакой информации. Наличие даже совершенно нерелевантной информации приводит к тому, что эти априорные (первоначальные) вероятности людьми полностью игнорируются при последующем анализе.

Поэтому когда люди слышат два факта:

• эпидемия коронавируса SARS-CoV-2 началась в Ухане

• и в этом городе есть лаборатория, где изучают коронавирусы,

никто уже не задается вопросом о том, насколько часто происходят небезопасные контакты между людьми и носителями вирусов в природе и в лабораториях. А ведь именно с этого надо начинать рассуждения, а уже потом учитывать другие факторы.

В Википедии есть страничка, где собраны все известные случаи лабораторных инцидентов с опасными патогенами начиная с 1903 года. Их несколько десятков. Про некоторые ведутся споры, про какие-то мы, наоборот, можем не знать. Но нас интересует примерная оценка сверху. Пусть будет 100 случаев. Разумеется, во всех этих случаях речь шла не о новых патогенах, а об уже известных, которые создала природа и которые исследовались учеными. SARS-CoV-2 был бы первым новым вирусом, сбежавшим из лаборатории, а также первым вирусом, сбежавшим из лаборатории в Ухане, но не будем это учитывать.

Итак, предположим, что у нас имеется сотня контактов, приведших к заражению человека патогеном в лаборатории.

Теперь для сравнения возьмем какой-нибудь вирус, который может передаться человеку исключительно от животных. Например, вирус бешенства. С 1960 по 2014 год только в Китае зарегистрировано более 120,000 случаев этого заболевания. Это 120,000 случаев передачи вируса от животного к человеку — небезопасных контактов, приведших к заражению. И это только для одного вируса из сотен известных, причем не с самым простым способом передачи (это вам не воздушно-капельный путь). Оценить все небезопасные контакты между человеком и животными проблематично, но даже одного примера с бешенством достаточно, чтобы сказать:

априорная (первоначальная) вероятность того, что произвольно взятое заражение произошло в природе, более чем в тысячу раз превышает вероятность лабораторного заражения. Давайте это учитывать.

Само наличие лаборатории в предполагаемом месте начала эпидемии кажется слишком уж невероятным совпадением, пока мы не учтем, что Ухань — девятый по размеру город в Китае. Причем в Китае насчитывается по меньшей мере 62 лабораторных комплекса, в которых более 112 индивидуальных лабораторий уровня биобезопасности BSL-3 (для работы с опасными патогенами). Иными словами, случись эпидемия не в Ухане, а, скажем, в Пекине, рядом нашлась бы лаборатория, вызывающая подозрения. Да, в Пекине есть лаборатория, где изучают коронавирус, вызывающий атипичную пневмонию. Более того, в Пекине случалась утечка вируса атипичной пневмонии. Несколько человек заразилось, Китай утечку признал. Поэтому такая лаборатория была бы под еще бо́льшим подозрением.

Аналогичные лаборатории есть в Нанкине, Ханчжоу и других крупных городах. В некоторых лабораториях сейчас работают над изучением вакцин от SARS-CoV-2, в том числе в Шанхае. Список неполный, но мы уже покрыли существенную часть крупнейших городов, где есть лаборатории, оснащенные всем необходимым для изучения опасных коронавирусов. Был бы вирус, а лаборатория найдется.

Напомню читателю про ошибку техасского стрелка. Тот сначала стрелял не прицеливаясь, а потом обводил мишень вокруг дырки от пули, создавая иллюзию собственной феноменальной меткости. Так и с лабораториями.

Надо ли говорить, что даже лаборатория уровня BSL-2 (не самый высокий уровень биобезопасности) требует того, чтобы ученые работали в маске, закрывающей лицо и глаза, в перчатках, под тягой с ламинарным потоком, с доступом к автоклаву и специализированными системами утилизации мусора, а также регулярно проходили медицинское обследование. В то время как в Китае (включая Ухань) существует на порядки больше «лабораторий» «уровня BSL-0»: рынков, питомников, где животных сваливают сотнями в тесные помещения и клетки, вскрывают и потрошат на глазах у покупателей, нередко пренебрегая всеми правилами санитарной безопасности. А есть еще животные фермы, бродячие животные, ну и дикая природа.

Искусственная природа вируса не доказана

Мне скажут, что никто не нашел в природе предка SARS-CoV-2. Однако предок этот там есть, независимо от того, утек вирус из лаборатории или нет. По той простой причине, что ученые не создают вирусы с нуля. Они используют какие-то известные вирусы, меняют их. Но SARS-CoV-2 из известных вирусов не создать в разумные сроки. Значит, есть неизвестный. В природе он существует с вероятностью, близкой к 100%. В лаборатории — совершенно не факт. Так что возражение это совершенно нерелевантное.

Разумеется, все это имело бы мало значения, если бы у нас появились свидетельства в пользу того, что вирус создан искусственно. Признаки генной инженерии. Такие свидетельства предлагали самые разные авторы:

• в SARS-CoV-2 находили фрагменты, якобы идентичные ВИЧ,

• утверждали, что в его белках есть четыре подряд электрически заряженные аминокислоты, якобы нарушающие законы физики,

• что в нем есть фрагменты генома человека,

• что он является химерой двух известных вирусов или двух других известных вирусов,

• что его фуриновый сайт имеет признаки вмешательства генных инженеров,

• что вирус не заражает летучих мышей,

• что вирус создали в 2015 и даже в 2008 году и так далее.

Но все эти аргументы оказались ошибочными и подробно разбирались специалистами. Я создал онлайн-документ, где можно ознакомиться с версиями и опровержениями, а также с источниками других утверждений в этой статье.

ПОЛЕЗНЫЕ ССЫЛКИ

Антология версий происхождения COVID и их опровержеий. Составитель: Александр Панчин

Разбирать такие аргументы я уже немного устал, поэтому для разнообразия приведу, наоборот, несколько доводов в пользу природного происхождения вируса, помимо высокой априорной вероятности такого события и отрицательного результата тестирования на антитела сотрудников Уханьского института вирусологии (по заявлениям китайцев, которым желающие могут не доверять).

У коронавируса SARS-CoV-2 есть несколько наиболее интересных для ученых характеристик.

• Это, во-первых, связывание с рецептором ACE2 человека.

• Во-вторых, наличие фуринового сайта, который позволяет его S-белку активироваться ферментом фурином, что помогает вирусу заражать самые разные клетки.

• В-третьих, умение уходить от иммунной системы за счет так называемого гликанового щита.

Рецепторы ACE2 — это, можно сказать, точка проникновения вируса в наши клетки, и SARS-CoV-2 неплохо приспособлен к нашему ACE2. Но приспособлен неидеально. В частности, в так называемом новом индийском штамме появляется мутация E484Q, которая, видимо, улучшает связывание с человеческим рецептором ACE2. Но, что интересней, эту неидеальность можно было заранее предсказывать современными вычислительными методами.

Иными словами, генные инженеры, вероятно, сделали бы лучше.

В то же время SARS-CoV-2 прекрасно связывает ACE2 массы других видов млекопитающих. Показано, что вирусом могут заражаться кошки, собаки, норки, хорьки, львы, тигры, пумы, леопарды, ягуары, гориллы, енотовидные собаки, летучие мыши. Похожий вирус нашли у панголинов. Это говорит о том, что вирус обладает хорошим потенциалом для перескакивания с одного вида к другому, что намекает на его природное происхождение.

Фуриновый сайт SARS-CoV-2 состоит из четырех аминокислот RRAR. Генные инженеры обычно работают с сайтами, которые уже изучались. Так проще гарантировать результат. До появления SARS-CoV-2 каноническим фуриновым сайтом считался RX[R/K]R, что отражено в научных публикациях. В третьей позиции здесь либо аминокислота R (аргинин), либо K (лизин), но не A (аланин), как у SARS-CoV-2. И действительно, если мы посмотрим на работы реальных генных инженеров, которые встраивали фуриновый сайт в белки коронавирусов, то они всегда следовали правилу RX[R/K]R: RRKR, RSRR, RTKR. Но не RRAR.

А вот в природе у коронавируса кошек есть фуриновый сайт, идентичный тому, что у SARS-CoV-2, потому что природа использует метод проб и ошибок, а не разумный дизайн, а также не пытается опубликовать статью в журнале Nature. Но не это самый сильный аргумент от фуринового сайта в пользу природности SARS-CoV-2. Опыты по культивированию вируса в клеточных линиях показали, что в таких условиях фуриновый сайт либо меняется, либо утрачивается, будто он не просто бесполезен, а даже вреден. Известный факт: условия эволюции в клеточных линиях, с которыми работают ученые, отличаются от природных. И SARS-CoV-2 приспособлен не к культуре, а к животным.

Аналогична история с гликановым щитом — механизмом ухода от иммунной системы. В типичной клеточной культуре иммунной системы нет, поэтому вирусу нет смысла создавать систему ухода от нее. А если такая система уже была, то ее можно и потерять без ущерба для способности размножаться. Теоретически можно представить экзотичные условия культивирования зараженных клеток, где это правило нарушалось бы, но мы видим, что версия лабораторной утечки набирает все больше и больше допущений, каждое из которых должно оказаться верным, чтобы вирус получился таким, каким он получился.

Как эволюционируют вирусы

Наконец, решая для себя вопрос о происхождении вируса, мы с коллегами первым делом посмотрели на то, как SARS-CoV-2 мутировал перед тем, как передаться человеку. Генетические тексты состоят из четырех букв: A, T, G и C (или A, U, G и C, если речь про молекулы РНК). И вот эти буквы меняются друг на друга, но с неодинаковыми вероятностями. Сравнив геномы SARS-CoV-2 и его ближайших родственников, мы показали, что относительные частоты мутаций в его недавней эволюции с точностью до статистической погрешности совпадают с мутационным профилем в эволюции коронавируса SARS-CoV-1 атипичной пневмонии. То есть

оба вируса эволюционировали в похожих мутационных условиях, что исключает использование большинства методов ускорения мутаций, которые могли быть использованы в лабораториях (вопреки заявлению некоторых сторонников теорий заговора).

Зато после того как SARS-CoV-2 передался человеку, мутационный профиль вируса резко изменился. В 10 раз выросла доля G-U-мутаций. Раньше этого не было, а теперь есть. Как такое можно объяснить? Нам на ум пришла только одна гипотеза. G-U-мутации учащаются под воздействием окислительного стресса. SARS-CoV-2 вызывает сильный окислительный стресс в клетках человека. А вот у летучих мышей существует механизм подавления окислительного стресса. Это позволяет летучим мышам быть рассадниками вирусных инфекций, которые они сами переживают практически без симптомов.

Так что если вирус до самого недавнего времени эволюционировал в летучих мышах (как и предок вируса атипичной пневмонии перед своим выходом «в свет»), то все сходится и тайна разгадана.

Если кто-то знает иное объяснение такому избытку мутаций, я буду признателен за просвещение, но ничего другого мне никто из коллег пока не предложил.

Нулевая гипотеза — не единственна, но наиболее вероятна

В сухом остатке, единственный реальный аргумент, который свидетельствует в пользу лабораторной утечки вируса, — близость Уханьского института вирусологии к предполагаемому месту начала эпидемии. Слабость этого аргумента я пояснил выше. Более того, строго говоря, мы не знаем, где произошло первое заражение человека, и можем лишь прикинуть дату (середина ноября 2019 года, судя по молекулярным часам).

Вирус имеет латентный период в несколько дней, когда инфицированный человек не заразен для окружающих. За два дня человек мог приехать из совершенно другого города или деревни, где контактировал с животными, никого не заразил по дороге, потом он выспался и, все еще не проявляя симптомов, проехался на метро, заразив несколько человек, а потом пошел торговать на Уханьском рынке, заражая ничего не подозревающих покупателей.

Нечто похожее уже случилось раньше, во время эпидемии атипичной пневмонии. Первым пациентом был фермер из города-миллионника Фошаня. Источник вируса сначала отнесли к циветтам, которые в Азии считаются деликатесом и потому продаются на рынках. Годы спустя было доказано, что изначально вирус эволюционировал в летучих мышах в провинции Юнань, в тысяче километрах от Фошаня.

Приведенное мной объяснение крайне простое, непротиворечивое и правдоподобное. Но кому оно нужно, если публика жаждет не научного подхода, а сенсаций, детективов и поиска виноватых.

Александр Панчин

популяризатор науки, писатель, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Института проблем передачи информации имени А.А. Харкевича РАН. Член Комиссии РАН по борьбе с лженаукой