Нобелевскую премию по медицине получил исследователь неандертальцев и первооткрыватель нового вида людей

Объясняем, чем важны для медицины уникальные открытия Сванте Паабо

Нобелевская премия по физиологии или медицине в 2022 году досталась Сванте Паабо (Svante Pääbo, иногда его фамилию транслитерируют как Пэабо) — человеку если не единолично создавшему целую область науки, палеогенетику, то, безусловно, внесшему в нее решающий вклад. Палеогенетика изучает и реконструирует геномы живших в древности организмов (или целых вымерших видов), и потому ее связь с физиологией и медициной на первый взгляд кажется уж очень натянутой, даже по нобелевским меркам. Но на самом деле связь есть, и довольно сильная — пусть и не такая очевидная, как, скажем, у прошлогодних первооткрывателей рецепторов боли.

Сванте Паабо родился в 1955 году в Стокгольме. С детства его интересовала наука — однако вовсе не медицина, как можно было бы подумать, а история древнего мира, прежде всего Египта. В своей книге «Неандерталец. В поиске исчезнувших геномов», переведенной на русский и выпущенной издательством Corpus в 2018 году, Паабо так описывает истоки детского увлечения:

Когда мне было тринадцать, мама взяла меня в Египет, и с тех пор история Древнего Египта приводила меня в живейший трепет. Но когда я начал заниматься ею всерьез в Университете Уппсалы в моей родной Швеции, то стало совершенно ясно, что все эти фараоны, пирамиды и мумии не более чем юношеское романтическое увлечение. Я делал домашние работы, я учил иероглифы, я зубрил исторические даты и факты, я даже два лета подряд корпел над каталогами глиняных черепков в Музее истории Средиземноморья в Стокгольме и мог бы вполне остаться там работать, будь у меня и вправду желание стать шведским египтологом.

В музее я заметил, что и в первое лето, и во второе одни и те же люди делали одну и ту же работу… И даже больше — они ходили обедать в один и тот же ресторан, всегда в одно время; заказывали всегда одну и ту же еду, за обедом неизменно обмусоливали давно известные египтологические загадки и одни и те же приевшиеся академические сплетни. И я решил, что египтология слишком для меня неповоротлива. Не так я представлял свою профессиональную жизнь. Мне хотелось чего-то восхитительного, созвучного с миром, который я видел вокруг. (Перевод c английского Елены Наймарк)

Увлечение Египтом быстро сменило разочарование, и в поисках чего-то более «восхитительного» Паабо поступил в медицинскую школу при Университете Уппсалы. Здесь он получил первый опыт общения с настоящими, живыми пациентами и решил, что такая работа ему нравится гораздо больше «египтологических загадок». Однако после окончания университета Паабо все-таки сделал шаг в сторону от практической работы и решил сначала защитить диссертацию. Темой его работы были аденовирусы — те самые, что известны сейчас каждому в качестве векторов генетической информации в аденовирусных вакцинах — «Спутник V», J&J и других. Паабо интересовало воздействие одного из белков, синтезируемых этими вирусами, на иммунную систему — оно имеет важное значение для понимания закономерностей развития неприятного, хоть и не очень страшного заболевания аденовирусами.

Однако нобелевским лауреатом Паабо стал вовсе не за эту раннюю, «чисто медицинскую» работу. Для Нобелевского комитета его детское увлечение мумиями оказалось даже более релевантно, потому что позволило сделать настоящий прорыв в понимании «доисторической истории» человечества.

Если отойти от лаконичной формулировки комитета и объяснить суть вклада Паабо чуть более развернуто и просто, то премию дали за две стороны его многолетней работы:

• технологическую, то есть разработку методов, которые позволяют извлекать ДНК из костей возрастом в тысячи и десятки тысяч лет;
• антропологическую, то есть за те открытия, которые эти методы позволили сделать.

Важнейшие среди этих открытий такие:

• прочтение геномов неандертальца (сначала одного представителя этого вида, а теперь уже нескольких);
• открытие денисовского человека — которое было бы совершенно невозможно без новых методов палеогенетики;
• новое понимание того, как все эти люди — денисовцы, неандертальцы и современные сапиенсы — соотносятся друг с другом с точки зрения родства

Паабо научился очищать геномы древних людей от «мусора». Без этой технологии мы бы знали гораздо меньше о неандертальцах и денисовцах

Сначала о технологии. Объяснить, в чем именно заключается здесь вклад Паабо, довольно сложно — это совокупность практик, процедур, методов проверки, да и вообще трудно формализуемого умения «сделать, чтобы работало» там, где в чужих руках ничего не выходит.

Казалось бы, прочитать геном человека сейчас — задача рутинная, в ней нет ничего сложного настолько, чтобы быть достойным Нобелевской премии. Заказать секвенирование можно чуть ли не в любой крупной коммерческой лаборатории, причем за не самые большие деньги — достаточно потереть ватной палочкой о внутреннюю сторону щеки, опустить ее в пробирку с раствором и отдать специалистам.

Но работа с древней ДНК отличается от рутинного чтения геномов так же, как чтение этого текста на экране — от чтения только что найденной полуистлевшей берестяной грамоты или едва сохранившегося кусочка глиняной таблички. Во всех случаях предмет интереса — сам текст, но его сохранность бывает очень разной, и, соответственно, сложность чтения может быть несопоставима. Содержание ДНК в древних костях, с которыми приходилось иметь дело Паабо, в тысячи и миллионы раз меньше того, что окажется на кончике ватной палочки перед отправкой в лабораторию. Речь часто идет буквально о единичных молекулах. Но дело не только в количестве — качество этой ДНК тоже принципиально иное, ведь за тысячи лет ее «текст» сильно искажается, а некоторые «буквы» просто пропадают или даже заменяются на другие.

Впрочем, аналогия с берестяными грамотами не до конца точна, так как не передает одну из главных трудностей, с которой приходится иметь дело палеогенетикам, — это риск загрязнения. Когда вы работаете в археологическом раскопе, у вас нет риска перепутать древнюю берестяную грамоту с написанной вчера или десяток лет назад. А вот при работе с древней ДНК подобное происходит сплошь и рядом: огромная доля генетического материала, который приходится извлекать из древних костей, происходит из бактерий и вирусов и — это хуже всего — вносится самими исследователями. А поскольку палеогенетики работают с ничтожными количествами ДНК людей, которые во всем были очень похожи на нас, подобное загрязнение очень сложно обнаружить и устранить.

Чтобы понять, насколько это актуальная проблема, достаточно обратиться к судьбе ранних палеогенетических работ, даже работ самого Паабо. Очень часто среди древнего генетического материала ошибочно оказывались современные следы, внесенные уже во время анализа. Заслуга нынешнего лауреата и его многочисленных сотрудников состоит в умении избавляться от такого мусора и надежно реконструировать древние геномы в условиях постоянного риска ошибки, а также создавать процедуры двойной, разносторонней проверки.

Если бы не Паабо, люди еще не скоро смогли бы прочитать геномы неандертальцев — а о существовании денисовцев могли бы не узнать вовсе.

Метод Паабо помог открыть новый вид человека — благодаря всего одной крохотной находке

К середине 1990-х, когда Паабо стал вплотную заниматься генетикой древних людей, такого понятия просто не существовало. Генетикой называли науку, изучающую людей современных (на основании изучения семейных деревьев и по ДНК). Исследование их древних предков ограничивалось анализом анатомических отличий в строении костей, изучением стоянок или инструментов. Идея о том, что по фрагменту кости размером в два рисовых зернышка (именно такая осталась от первого найденного денисовца) можно установить группу крови, цвет глаз или цвет волос ее хозяина, казалась невозможной.

Но постепенно эта область шла к современному состоянию. Сначала Паабо и его коллеги нацелились на изучение митохондриальной ДНК — она представляет собой крохотный фрагмент генома, в котором содержится немного информации, зато она многократно продублирована. Если в обычных хромосомах каждый ген представлен в лучшем случае в двух копиях (от отца и матери), то митохондриальная ДНК наследуется только от матери — зато на каждую клетку приходится по сотне или даже тысяче митохондрий, а значит, множество копий одной и той же небольшой кольцевой молекулы.

В 1997 году Паабо удалось сделать первый прорыв в палеогенетике — извлечь, размножить и прочитать фрагменты митохондриальной ДНК, полученной из костей неандертальца, найденных в середине XIX века в Германии, с помощью недавно изобретенного метода ПЦР. Относительно даже крохотной митохондриальной ДНК это был совсем небольшой фрагмент — всего 379 отдельных «букв». Однако и для такого открытия потребовались усилия двух лабораторий, каждая из которых работала независимо, чтобы исключить возможность сходного загрязнения.

За этой работой последовало еще несколько — они были сделаны на других образцах неандертальских костей. К 2006 году количество прочитанных неандертальских «букв» перевалило за миллион. К этому моменту в технологии чтения ДНК произошла очередная технологическая революция, которая позволила читать ее небольшими фрагментами, зато в очень больших количествах. Паабо адаптировал технологию для создания собственного метода чтения отдельных цепочек ДНК, что позволило улучшить чувствительность.

К 2010 году впервые был полностью прочитан геном неандертальца — всего одного такого человека, — но это касалось не только митохондриальной части, а всех трех миллиардов «букв». У антропологов впервые появилась возможность не только сравнивать анатомическое строение вымерших и современных людей, но и сопоставлять их генетику. В том же году Паабо совместно с российскими археологами Анатолием Деревянко и Михаилом Шуньковым удалось сделать нечто еще более удивительное — открыть новый вид человека, имея «на руках» лишь фрагмент фаланги мизинца, ту самую косточку размером с два рисовых зернышка. Найдена она была в Денисовой пещере на Алтае, от названия которого новый вид и получил свое имя.

«Медуза» уже подробно писала о том, как удалось совершить это открытие и как впоследствии, уже в 2019 году, эта работа сделала возможным не просто исследование генома, а реконструкцию внешнего вида денисовцев. Еще лучше прочитать историю этого и предшествующих открытий в изложении самого Паабо в книге, изданной на русском языке.

Отсылая к этим текстам, одну вещь все-таки повторим — открытие в 2010 году нового вида человека стало возможным только благодаря разработке Паабо метода работы с древней ДНК (прежде всего для исследования неандертальцев). Если бы этой технологии к моменту раскопок не существовало, скорее всего, мы бы вообще не узнали о денисовцах, потому что «классическая» анатомическая антропология в случае такой крохотной находки бессильна.

Как соотносятся между собой неандертальцы, денисовцы и современные люди? Об этом мы знаем в том числе благодаря Паабо

Палеогенетика позволяет ответить на вопрос, кто из разных видов людей кому родственник и как проходило расселение человечества. В самом лаконичном виде ответ звучит так. Все современные люди с одной стороны, а денисовцы и неандертальцы с другой представляют собой две сестринские группы. Наш последний общий предок жил около 700–800 тысяч лет назад в Африке. Затем предки неандертальцев и денисовцев заселили Евразию, причем первые заняли территории к западу от Алтая, а вторые — к востоку и югу. Хотя популяции, видимо, сильно пересекались между собой, они разделились на два вида.

Существенно позже, около 70 тысяч лет назад, предки всех современных неафриканцев вышли из Африки и (видимо, в районе Ближнего Востока) частично смешались с неандертальцами. В результате все традиционно живущие вне Африки люди, потомки этой популяции, сохранили в геноме около 1–2% неандертальских «следов». Часть из них двинулась дальше на юго-восток и там смешалась с денисовцами — следы их генов сохранили в себе меланезийцы, до 6% генома которых имеют денисовское происхождение.

Что происходило все это время в Африке — большая загадка. Есть основания полагать, что там тоже могли существовать иные ныне вымершие виды людей, однако пока ни одного из них обнаружить не удалось: ДНК в местном климате разрушается особенно быстро и пока палеогенетика бессильна перед прочтением геномов с континента.

Что эти исследования дают для физиологии и медицины?

Прежде всего, материальную базу для сравнения. Она позволяет искать у генетических факторов физиологическую роль. Уже сейчас есть по крайней мере два примера влияния генетических особенностей вымерших видов людей на физиологию современного человека.

Во-первых, в 2014 году было установлено, что денисовские особенности вариантов одного из генов (EPAS1) помогают современным тибетцам адаптироваться к разреженному высокогорному воздуху.

Во-вторых, буквально в прошлом году группа Паабо установила, что неандертальское наследство имеет прямое отношение к тяжести течения ковида — есть неандертальские варианты нескольких генов, которые ослабляют или, наоборот, ухудшают течение болезни у инфицированных.

Что говорят о премии Паабо его российские коллеги?

Михаил Шуньков, член-корреспондент РАН, завотделом археологии каменного века Института археологии и этнографии СО РАН:

Я очень рад за нашего коллегу, с которым мы давно сотрудничаем. Это вполне заслуженная награда. Как археолог могу сказать, что те методики и разработки, которые были сделаны Сванте Паабо и международным коллективом, который он возглавляет, открыли совершенно новые горизонты для нас, археологов. Благодаря им мы можем определять видовую принадлежность ископаемых людей не только на основании анализа морфологии костных останков. Ведь в случае исследований в Денисовой пещере останки единичны и, кроме того, имеют очень малые размеры, что означает неопределимость их морфологии. По таким антропологическим находкам невозможно восстановить облик денисовского человека.

Зато это можно сделать на основе анализов древней ДНК даже микроскопической антропологической находки. Разработка и развитие этих методик не только привели к открытию третьего, ранее неизвестного ископаемого вида древнего человека, но показали, что некоторые из видов сосуществовали, скрещивались между собой, и внесли заметный генетический вклад в геном современного человека, в частности, оказав влияние на его иммунную систему.

Сванте Паабо часто приезжал к нам в Денисову пещеру, мы тесно сотрудничаем с ним многие годы. Палеогенетические исследования — это огромная часть той междисциплинарной работы, которую мы ведем вместе с представителями разных областей наук: палеозоологами, химиками, палинологами, палеоботаниками. Такие исследования ведутся им не только на материалах алтайских пещер, Сванте исследует ДНК древнего человека, анализируя антропологические находки со всего мира. И я очень рад, что мы являемся одними из активных участников этих работ.

Александр Ершов