Вы, конечно, слышали про «белые списки» сайтов. Но вряд ли думали о том, что это отличная метафора, чтобы объяснить первую Нобелевскую премию 2025 года

Знакомьтесь: периферическая толерантность

6 октября в Стокгольме объявили лауреатов Нобелевской премии в области физиологии и медицины. Награду получили Мэри Бранков, Фред Рамсделл и Шимон Сакагучи «за исследование периферической иммунологической толерантности». Отдел «Разбор» рассказывает, как была подготовлена научная база для нынешних нобелевских открытий, почему метафора черных и белых списков помогает разобраться в иммунологической революции и кто еще из ученых мог бы претендовать на премию за работы в той же области.

Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2025 году присудили в равных долях трем исследователям из Японии и США: Шимону Сакагучи из Университета Осаки, а также Мэри Бранков и Фреду Рамсделлу — сейчас у них разные аффилиации, но оба сделали свои главные работы в частной американской компании Celltech Chiroscience.

Премия присуждена с формулировкой «за исследование периферической иммунологической толерантности». Каждое слово здесь вроде бы кажется понятным, но общий смысл остается загадочным. Можно попытаться отыскать его быстрым путем, через определения. «Периферический» в этом случае имеет очень узкое значение — происходящий за пределами основных иммунных органов, то есть тимуса и костного мозга. «Толерантностью» называют отсутствие иммунного ответа, то есть прямую противоположность «иммунореактивности». В сумме должно получиться «отсутствие иммунного ответа в периферических органах», что звучит абсурдно — ведь мы хорошо знаем: иммунная система в них в норме работает прекрасно. Поэтому, чтобы объяснить, что же имеется в виду, придется сделать несколько шагов назад и вернуться в самое начало.

Начало для иммунной системы было положено важнейшим событием, которое произошло где-то между миллиардом и двумя миллиардами лет назад, — появлением многоклеточных животных. Хотя сама многоклеточность возникала в ходе эволюции много раз, нас интересуют именно наши ближайшие родственники, а не какие-нибудь красные водоросли. Так что будем говорить о многоклеточных животных. Многоклеточность сама по себе не только позволила радикально увеличить шансы на выживание в мире мелких, слабых и примитивных протистов, но и открыла неисчерпаемые просторы для усложнения организма — вплоть до возникновения таких странных созданий, как осьминог, человек или африканский слон.

Одновременно многоклеточность поставила перед нашими предками две фундаментальные проблемы.

• Первая заключалась в том, что любой организм, состоящий хотя бы из нескольких клеток, должен был научиться отличать «свои» клетки от «чужих» и защищать первые от вторых.
• Вторая, более тонкая задача подразумевала создание механизма, который позволил бы держать «свои» клетки под контролем — так, чтобы они выполняли общие функции, а не размножались бесконтрольно и не превращались в некую самостоятельную сущность, в «фактически чужих».

Именно для решения этих задач и появилась иммунная система — со всеми ее антителами, интерлейкинами, иммуноглобулинами, цитокиновыми штормами и прочим.

За все время существования жизни иммунная система животных изобрела всего два принципиальных способа решения задачи «свой — чужой». Будь изобретателем этих способов не эволюция, а современный инженер, он, безусловно, назвал бы их системой черных и белых списков. Аналогично тому, как черные списки подразумевают блокировку «всего, что запрещено», врожденный иммунитет животных атакует химические сигналы «того, что точно не свое». Если у инфекционных агентов есть какие-то яркие, особенные признаки, их можно использовать для целенаправленного распознавания и атаки. А таких признаков множество: это могут быть полисахариды клеточной стенки у бактерий (LPS), двуцепочечная РНК у вирусов и много чего другого. За распознавание «крамольных» с точки зрения иммунитета сигналов отвечает специально созданная система рецепторов (TLR) и врожденная система комплемента.

Однако, как мы теперь хорошо знаем, система, работающая по принципу черных списков, не самая строгая и совершенная. Гораздо более жесткий и эффективный контроль дает противоположный принцип — белые списки, которые сводятся к тому, что «запрещено все, что не разрешено». Именно этот принцип исповедует система адаптивного иммунитета, появившаяся существенно позднее, чем врожденный иммунитет. Исторически она была открыта первой и проникла в бытовую жизнь гораздо сильнее (достаточно вспомнить такие слова, как «антитело», «вакцина» или «Т-клетки» — все это части адаптивного иммунитета). Однако в ходе эволюции адаптивный иммунитет возник относительно недавно — примерно 500 миллионов лет назад у рыб.

Чтобы иммунная система, устроенная по принципу белых списков, могла работать, ей нужно было научиться решать две технические задачи. Во-первых, уметь находить и уничтожать инфекционных агентов, которые несут на себе абсолютно любые молекулы — даже такие, с которыми никто никогда не сталкивался. А вторая задача заключается в том, чтобы научиться сдерживаться и не реагировать в случае, когда под определение «любого» попадали собственные особенности (антигены) организма. Понятно, что эти задачи не существуют друг без друга. Врожденный иммунитет хорош тем, что не требует специального обучения, — он и так реагирует не на собственные антигены, а только на чужие. Адаптивный же иммунитет реагирует на любые антигены, кроме своих. А значит, без такого механизма обучения просто не может существовать.

Как иммунная система решает фундаментальную задачу «реагировать на все, кроме избранного», стало окончательно ясно лишь в 1980-е годы. А революцию в этой области можно отсчитывать от первых работ Питера Медавара (и параллельных экспериментов Милана Гашека, не менее остроумных, но существенно менее известных), продемонстрировавших сам факт толерантности — отсутствия иммунной реакции там, где ее можно было ожидать.

В начале 1950-х Медавар обнаружил, что пересадка кожи от одной мыши другой не вызывает отторжения в случае, если предварительно и в очень раннем возрасте этой мыши подсаживали клетки будущего донора. Отсутствие отторжения означало, что каким-то образом в раннем возрасте иммунная система у животных действительно умела исключать некоторые из своих антигенов из бесконечного списка потенциальных чужих. В определенное время и в определенном месте она могла сделать для некоторых антигенов исключение, внеся их в «белые списки», на которые реагировать не надо. Эксперимент с ранней трансплантацией мышатам показал, что эти «белые списки» не врожденные, а могут быть дополнены за счет антигенов другого животного.

Но это было только начало пути. Когда в 1980-е японский иммунолог (и будущий нобелевский лауреат) Сусуму Тонегава открыл точный генетический механизм образования разнообразия антител, вся система адаптивного иммунитета наконец обрела стройную концепцию.

Принципиально ее устройство можно описать следующим образом. Все высшие животные наряду с другими клетками крови вырабатывают специальные иммунные клетки, которые называют общим словом «лимфоциты». Впоследствии они получают разную специализацию, которая может быть все более и более специфична, — выражается она в том, какие рецепторы и вообще молекулы они несут на своей поверхности и какую функцию в общем «иммунном оркестре» исполняют (есть Т-клетки, B-клетки, Т-хелперы, Т-киллеры, натуральные киллеры, клетки памяти и т. д.). Кроме того, среди всех клеток организма именно лимфоциты отличаются друг от друга еще и в генетическом смысле. Хотя потомки одной делящейся яйцеклетки — это клоны, которые генетически идентичны (с точностью до новых мутаций), в геноме предшественников лимфоцитов происходят процессы, которые делают их уникальными. Некоторые гены иммуноглобулинов в них перемешиваются, словно колода карт, в результате чего из идентичных предшественников лимфоцитов образуются многие миллионы уникальных клонов. Каждый из них умеет делать только один, «свой» иммуноглобулин, специфично связывающий «свой» же антиген.

Тонегава обнаружил, что никакой магии здесь нет: организм на стадии эмбриона не знает заранее, что когда-то через несколько лет он пойдет в детский сад, где подхватит ветрянку, к которой нужно будет выработать именно такие антитела, которые связывают белки вируса ветряной оспы. Просто среди миллионов клонов, несущих разные иммуноглобулины, всегда попадаются такие, что худо-бедно подойдут и для той самой ветрянки. И если иммунная реакция возникнет, начнется процесс селекции, который очень быстро и на много порядков увеличит специфичность и силу связывания иммуноглобулинов с антигеном инфекции.

Обратная сторона этого процесса заключается в том, что среди всех клонов лимфоцитов исходно есть огромное число тех, что специфичны к собственным антигенам организма. И все они для нормальной работы иммунитета должны быть уничтожены — что кажется несколько расточительным с точки зрения энергозатрат, но принцип белых списков требует этих жертв. Не имеет значения, идет ли речь о B-лимфоцитах, которые вырабатывают антитела, или Т-лимфоцитах, которые такие же иммуноглобулины несут на своей поверхности, — для всех этих клеток необходимо пройти процесс селекции, чтобы удалить из них огромную долю тех клеток, что реагируют на собственные антигены. Происходит это в раннем возрасте либо в костном мозге (bone marrow — отсюда и название B-клеток), либо в специальном органе тимусе (отсюда имя T-клеток). А весь процесс получил название «центральной толерантности» — потому что нереактивность, безразличность иммунной системы к антигенам «белого списка» формируется централизованно, в специально созданных для этого органах.

В этом моменте мы наконец приходим к явлению, за которое дали Нобелевскую премию 2025 года. Все награды за центральную иммунологическую толерантность уже были розданы ранее, в том числе Медавару и Тонегаве. Тогда что же отметил комитет в этом году?

Речь идет о двух сериях работ, которые поначалу казались совершенно не связанными друг с другом, но которые в итоге сошлись в одной точке и объяснили существование нового явления. Оно и получило название периферической толерантности.

Еще в начале 1970-х, до работ нынешних лауреатов, ученые заметили, что удаление тимуса у трехдневных мышей и крыс часто ведет к аутоиммунным заболеваниям. Это было сложно объяснить в рамках концепции одной только центральной толерантности, ведь она подразумевает, что все, что происходит в тимусе в этот момент, — это уничтожение лимфоцитов, атакующих собственные антигены. Удаление тимуса полностью в таком случае может только ускорить задачу и вести к отсутствию иммунитета к инфекциям — но никак не к аутоиммунности.

Наблюдение это было сделано японскими учеными Ясуаки Нисизукой и Теруё Сакакурой в 1969 году, но долго оставалось без понятного объяснения, пока Шимону Сакагучи не воспроизвел явление в существенно более строгих условиях. Он использовал бестимусных мышей, лишенных нормальной иммунной системы, и вводил им Т-клетки обычных мышей, обнаружив аналогичные тяжелые проявления аутоиммунности. Ключевым наблюдением стало то, что обычные Т-клетки вызывают аутоиммунность — но только тогда, когда их популяцию лишают отдельного класса — клеток, которые несут дополнительный маркер CD25+. Это означало, что в организме обычных мышей существует особый класс T-клеток, которые не просто не атакуют потенциальные антигены, но, наоборот, обеспечивают нереагирование на них со стороны других T-клеток, то есть толерантность. Такие клетки назвали регуляторными Т-хелперами.

Другими словами, оказалось, что внесение антигена в «белый список» можно обеспечить не только уничтожением лимфоцитов, которые несут эти антигены (как работает центральная толерантность), но и созданием специальных клеток, которые циркулируют по всему организму и специально всем «рассказывают», что именно на вот этот конкретный антиген реагировать не следует, — это и есть «периферическая толерантность». В метафоре списков это механизм, который обеспечивает постоянное обновление когда-то составленных списков. А без него вся система была бы крайне ригидной и не смогла бы работать.

Что касается второй линии исследований периферической толерантности, за которую отвечали Фред Рамсделл и Мэри Бранков, то она сводится к тому, что им удалось обнаружить ключевой ген-регулятор всего того сигнального пути, который превращает обычный хелперный T-лимфоцит в регуляторный, несущий в себе память об «антигенах-исключениях». Этим геном оказался FOXP3 — ген на X-хромосоме, «поломанный» у известной линии мышей, которых получили еще в ходе исследования радиоактивности в Манхэттенском проекте лаборатории Ок-Ридж. Это сложная и захватывающая история (которую можно прочитать в материалах Нобелевского комитета), но итог ее сводится к тому, что FOXP3 — это ген-регулятор, который отвечает за выбор пути клетки-регулятора, и в том числе за появление того самого маркера CD25+, выявленного в работах Сакагучи.

Исследования, за которые дана премия в этом году, — это безусловный образец фундаментальной науки. Той, что ставит перед собой глобальные вопросы, а не пытается решить практическую проблему. И хотя на основе Т-регуляторных клеток сейчас разрабатываются несколько видов терапии аутоиммунных заболеваний, из описанного выше понятно, что вопрос о том, как формируется толерантность, для иммунологии принципиально важный.

В концептуальном смысле периферическая толерантность имеет дополняющее, но все равно очень важное значение для всей иммунной системы. И далеко не все в этой области понятно даже сейчас. Например, вопрос о том, как организм учится быть толерантным не только к своим антигенам, но и к антигенам симбиотических микроорганизмов. Американский иммунолог российского происхождения Александр Руденский, помимо того, что внес большой вклад в определение роли гена FOXP3, занимается этим плохо изученным аспектом периферической толерантности — и неоднократно выдвигался в качестве потенциального кандидата в нобелевские лауреаты агентством Thomson Reuters.

Достаточно взглянуть на список литературы к материалам нынешней премии, чтобы понять: решение комитета о конкретном составе лауреатов вполне могло быть и иным. Это, конечно, не означает, что оно неправильное, — скорее напоминает о том, насколько конкурентной областью стала современная наука.

Отдел «Разбор»

Фотографии на обложке: Lindsey Wasson / AP / Scanpix / LETA; Wikimedia Commons; Shohei Miyano / Kyodo News / AP / Scanpix / LETA