Александра Брутер: Новое лекарство от малярии
Малярийный комар Gustave Deghilage/Flickr В журнале PNAS большой группой авторов опубликована статья, в которой предлагается новое высокоэффективное и специфическое лекарство от малярии.
Хотя в развитых и северных странах об этом часто забывают, малярия в современном мире – это серьезная проблема. Она лидирует по числу смертей среди инфекционных заболеваний. Число умирающих от малярии каждый год на полтора порядка превышает число умирающих от СПИДа, а финансирование проектов по исследованию, лечению и профилактике малярии в пересчете на одного погибшего примерно во столько же раз отстает от проектов, посвященных ВИЧ и СПИДу.
Например, в 2010 году было зафиксировано 220 миллионов заболевших, из них 660 тысяч умерли, из этих 660 тысяч 400 тысяч – это африканские дети. Учитывая социально-экономическую обстановку в опасных регионах, лекарство должно действовать быстро и с первого раза и избавлять от паразита полностью. Невозможно представить себе, чтобы схема лечения работала в Африке южнее Сахары эффективно, если она требует несколько раз сходить к врачу, сдав пару-тройку дорогих анализов, а лекарства принимать долго и по схеме.
Малярию вызывает малярийный плазмодий (несколько видов, род Plasmodium), переносят его комары рода Anopheles. Плазмодии во время укуса проникают в лимфатическую систему и кровь, из крови в печень, в печени размножаются и через некоторое время снова попадают в кровь и селятся в эритроцитах. Эритроциты гибнут, перенос кислорода кровью ухудшается. Все это сопровождается лихорадкой. В некоторых случаях лечение приводит к исчезновению паразитов из кровяного русла, но справляется с «резервной копией» в печени. Тогда болезнь может рецидивировать.
Хотя поиски новых лекарств все время ведутся, и удалось разработать несколько более эффективных и современных средств, часто малярию до сих пор лечат хинином, приспособленным для этих целей вроде бы еще в доколумбовой Америке и позаимствованным оттуда то ли миссионерами (эта версия больше похожа на правду и соответствует реальным событиям), то ли женой вице-короля Перу (эта версия лучше растиражирована).
Большую проблему представляет собой устойчивость возбудителя к малярии к лекарствам. Устойчивость вырабатывается за счет того, что в геномной ДНК плазмодия все время с определенной вероятностью возникают мутации. Некоторые из этих мутаций могут делать белок-мишень, на который влияет лекарство, нечувствительным к нему. Когда лекарство попадает в организм, все плазмодии без мутации погибают, а у плазмодия с мутацией появляется простор для размножения. В Камбодже, Мьянме, Таиланде и Вьетнаме отмечены штаммы, устойчивые к самому современному лекарству – артемизинину. Устойчивость P. falciparum не дает списать как устаревший препарат хинин, у которого ниже эффективность и больше побочных эффектов.
Снизить вероятность возникновения устойчивости к препарату сильно помогает выполнение двух условий (можно по отдельности, но лучше вместе). Во-первых, препарат должен действовать быстро. Во-вторых, препарат должен влиять на работу очень важного белка. Чем быстрее препарат действует, тем меньше вероятность, что мутация успеет возникнуть. К разным белкам предъявляются разные требования с точки зрения эффективности, а большинство мутаций все-таки снижают эффективность работы белка. Поэтому идеальным кандидатом на роль лекарства было бы вещество, ингибирующее очень интенсивно работающий белок. И лекарство будет убивать паразитов быстро и эффективно, и устойчивость будет развиваться редко, а устойчивые штаммы будут менее жизнеспособными. Такое лекарство как раз и удалось синтезировать авторам статьи.
Все началось с масштабного скрининга и продолжилось еще одним масштабным скринингом. На первом этапе авторы тестировали на культуре клеток разные молекулы, которые на основе теоретических изысканий и компьютерного моделирования казались подходящими. В частности, производные дигидроизохинолона. Перспективным оказалось вещество, проходящее под кодовым названием (+)-SJ733. Плюс указывает на то, что только один из оптических изомеров демонстрирует нужную эффективность. Так часто бывает в биологии, потому что для взаимодействия с молекулы с молекулой белка важны не ее химические свойства, а пространственная структура, чтобы молекулы взаимодействовали по принципу «ключ-замок». Оптические изомеры одного и того же вещества как раз и являются зеркальными отображениями друг друга. При взаимодействии с белком нужной молекулы все проходит гладко, а при взаимодействии с тем же самым белком другого оптического изомера происходит то же самое, что и при попытке надеть правую перчатку на левую руку.
Затем авторы решили проверить, с каким именно белком взаимодействует выбранное вещество. Для этого был использован метод, немыслимый еще каких-то 10 лет назад, и ставший реальностью благодаря успехам секвенирования. На плазмодии воздействовали (+)-SJ733 таким образом, чтобы смогли образоваться устойчивые штаммы. Обычно для этого воздействуют долго и низкими концентрациями. После этого целиком прочитали геномы исходного штамма и новых, устойчивых к лекарству. Геномы сравнили и обнаружили, что мутации во всех устойчивых штаммах затрагивают ген, кодирующий белок-насос ATPase 4, выкачивающий из клеток плазмодия наружу ионы Na+. Это очень важно для того, чтобы плазмодий хорошо себя чувствовал, потому что концентрация Na+ внутри эритроцита выше, чем в клетках плазмодия. Поскольку такой насос должен работать быстро и эффективно, это вполне удовлетворяет второму требованию, выдвинутому нами к перспективному лекарству.
В экспериментах с мышами оказалось также, что достаточно одной инъекции лекарства и 48 часов. В первые сутки погибали 80% плазмодиев, во вторые – все остальные.
Примечателен тот факт, что после инъекции лекарства ухудшалось самочувствие эритроцитов, содержащих плазмодий, и со временем они гибли. Это внушает надежду, что при применении этого лекарства паразит не сможет создавать резервные копии, и болезнь не будет принимать хроническую форму.
Авторы надеются в ближайшее время перейти к преклиническим испытаниям на здоровых взрослых добровольцах.
Смотрите также: Александра Брутер Ученые выясняют, как наследуется бесплодие Предложен новый способ борьбы с малярией Дети из Танзании помогают ученым бороться с малярией 3D-съемка сможет помочь в борьбе с малярией Максим Руссо Новый этап борьбы с малярией Максим Тужиков Эпигенетическое расследование В Кении обнаружен новый вид малярийного комара Устойчивая к лечению малярия появилась в Таиланде Новое Татьяна Пигарева Испания от И до Я Сергей Сергеев Русское самовластие. Власть и ее границы: 1462–1917 гг. Катерина Михалева-Эгер 350 лет современной моды Леонид Чутко Сил нет Катя Колпинец Формула грез Сергей Плохий Забытые бастарды Восточного фронта Дэвид Чиверс, Том Чиверс Цифры врут. Как не дать статистике обмануть себя Пол Стейнхардт Невозможность второго рода Стивен Хоффман Пять сил, изменяющих все Уолтер Айзексон Взломавшая код Рустам Александер Закрытые. Жизнь гомосексуалов в СССР 3D-каркасы для восстановления костной ткани Платиновый бутерброд для спинтроники