Максим Руссо: Борцы с маленькими убийцами

Максим Руссо Малярийные паразиты в крови Ed Uthman/Flickr.com

Когда жителя Европы или США кусает комар, то, чаще всего, для него это лишь мелкая неприятность. Он не рискует заразиться малярией и целым рядом других болезней. Но множество людей в странах Африки, Азии и Южной Америке подвергаются такому риску, и тысячи человек ежегодно заражаются паразитарными заболеваниями. Обычно, эти болезни привлекают мало внимания, а значит, что на борьбу с ними выделяется недостаточно средств. Такая печальная ситуация отражена в термине neglected diseases, что обычно переводят как «забытые болезни», но точнее было бы сказать «болезни, которыми пренебрегают, которым не уделяют внимания».

На этот раз при выборе лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине комитет не проявил такого пренебрежения, и двое из троих лауреатов получили награду как раз за вклад в борьбу с такими болезнями. Также премия присуждена за средство от малярии, которую обычно не относят к «забытым болезням», но ситуация с малярией тоже до сих пор неблагополучна. Она лидирует по смертности среди инфекционных заболеваний. Число умирающих от малярии каждый год на полтора порядка превышает число умирающих от СПИДа, а финансирование проектов по исследованию, лечению и профилактике малярии в пересчете на одного погибшего примерно во столько же раз отстает от проектов, посвященных СПИДу.

Половину премии получили Уильям Кэмбелл (William C. Campbell) из Университета Дрю в Мэдисоне и Сатоси Омура (Satoshi Ōmura) из Университета Китасато за создание новых лекарств против инфекций, вызванных паразитами из типа круглых червей.

Одна из этих болезней – онхоцеркоз, известна также под названием «речная слепота». Она распространена в Западной и Центральной Африке, очаги ее также встречаются в Латинской Америке, Саудовской Аравии и Йемене. Не менее 40 миллионов человек в Африке и 200 тысяч в Америке заражены этой болезнью, и около 5 % заболевших в результате потеряли зрение. Вызывает ее червь Onchocerca volvulus, длина которого во взрослой форме достигает 2-5 см (самки чуть крупнее самцов), а в личиночной – лишь около 0,03 мм. Переносчиком заболевания служат кровососущие мошки из рода Simulium, которые размножаются, как правило, на берегах рек. Личинки паразита (микрофилярии) распространяются по крови, проникают в кожу, лимфатические узлы, внутренние органы. Попав в ткани глаза, они могут вызвать слепоту.

Жертвы «речной слепоты» в Западной Африке. Дети служат поводырями для ослепших взрослых

Но даже если глаза не поражены, в онхоцеркозе мало приятного: микрофилярии вызывают аллергическую реакцию, которая проявляется в повышенной температуре, зуде, высыпаниям и язвам на коже. Нарушается отток лимфы из отдельных частей тела. Взрослые паразиты по лимфатической системе проникают в подкожную клетчатку и остаются там, образуя узелки (онхоцеркомы), которые врачам приходится удалять хирургически. Червь может жить в организме человека до 15 лет, ежедневно производя на свет тысячи новых микрофилярий. Личинки живут до 30 месяцев, если им повезет, то зараженного человека укусит мошка, и микрофилярии смогут переселиться дальше.

Цикл развития Onchocerca volvulus

Другая болезнь – лимфатический филяриоз – может вызываться двумя видами паразитических червей Brugia malayi и Wuchereria bancrofti. Оба вида относятся к надсемейству Filarioidea, и вызываемые ими заболевания, они известны также под названиями бругиоз и вухерериоз, сходны по своим проявлениям. В качестве переносчиков выступают комары: роды Culex, Aedes и Anopheles для Wuchereria bancrofti и роды Mansonia, Anopheles и Coquillettidia для Brugia malayi. Комар сосет кровь больного, где плавает множество личинок длиной, они проникают в ротовую полость и желудок комара и развиваются там. Дважды перелиняв, они возвращаются в хоботок комара и при дальнейших укусах попадают к новому больному, в организме которого превращаются во взрослых червей нитевидной формы длиной до 4 (самцы) или до 10 (самки Wuchereria bancrofti) сантиметров.

Wuchereria bancrofti распространена в тропиках между 41 градусом северной и 30 градусом южной широты, эта зона охватывает тропическую Африку, Юго-Восточную Азию вплоть до Кореи, Индию, острова Тихого океана, Вест-Индию, Центральную и Южную Америку. Brugia malayi распространена несколько меньше, ее ареал включает Индию, Мьянму, Таиланд, Вьетнам, Китай, Корею, Японию, Малайзию, Индонезию, Новую Гвинею, Филиппины.

Взрослые черви в организме обитают в лимфатических сосудах и узлах, личинки, как уже говорилось, перемещаются в кровеносные сосуды – им нужно попасть в комара. Продукты жизнедеятельности личинок вызывают у человека сильные аллергические реакции, а взрослые паразиты к тому же, закупоривая лимфатические сосуды и нарушая циркуляцию лимфы, могут вызвать отек пораженного органа (обычно руки, ноги или гениталий), известный под названием слоновость (элефантиаз). Такое осложнение возникает далеко не у всех больных, но и без элефантиаза их жизнь нелегка. Воспаление лимфатических сосудов приводит к лихорадке с повышением температуры, ознобом, потоотделением. Характерны головная боль, тошнота, светобоязнь, боль в мышцах. Если поражены лимфатические сосуды брюшной полости, то резкая боль в животе напоминает ту, что встречает при аппендиците или прободении язвы.

Основным лекарством как от лимфатических филяриозов, так и от «речной слепоты» долгое время служил диэтилкарбазин, однако его применение осложнялось тем, что множество одновременно погибавших паразитов вызывало в организме очень острую аллергическую реакцию. Уильям Кэмбелл и Сатоси Омура сумели найти более эффективное средство.

Омура многие годы занимался выделением потенциальных антибиотиков из почвенных бактерий рода стрептомицетов Streptomyces. Когда-то стрептомицеты уже подарили людям сильный антибиотик – стрептомицин, за открытие которого в 1952 году Нобелевскую премию получил Зельман Ваксман. В лаборатории Сатоси Омуры были разработаны уникальные методы культивирования стрептомицетов. Ученый выдели из почвенных образцов ряд новых штаммов этих бактерий и в результате из нескольких тысяч бактериальных культур отобрал около пятидесяти, показавших наилучшую активность в борьбе с патогенными микроорганизмами. Один из видов стрептомицетов, обративших на себя внимание, назывался Streptomyces avermitilis. Сатоси Омура еще не подозревал, что найденный им источник антибиотиков окажется эффективен в борьбе с круглыми червями, так как сам он искал средства от болезнетворных бактерий.

Тут в дело вступил паразитолог Уильям Кембелл, уроженец Ирландии, работающий в США. Он получил образцы культур Омуры и установил, что вещество, которое вырабатывает Streptomyces avermitilis весьма эффективно избавляет от паразитических червей овец и других домашних животных. Антибиотик был выделен, получил название авермектин и был одобрен для применения в ветеринарии. Но одновременно продолжились и исследования. Как вскоре удалось установить, это вещество могло справиться и с паразитами человека, о которых мы рассказали выше. При этом в отличие от диэтилкарбазина оно не вызывало сильных аллергических реакций. Была также получена улучшенная форма антибиотика, которую назвали ивермектин. Действие авермектина и ивермектина основано на том, что он блокирует передачу нервных импульсов мышцам паразита, парализуя его.

Формулы авермектина и ивермектина

Сейчас ивермектин входит в публикуемый ВОЗ список базовых для здравоохранения лекарственных средств (WHO Model List of Essential Medicines). Он оказался эффективен и против других паразитарных инфекций (лоалоз, дипеталонематоз). Следует лишь помнить, что при лечении «речной слепоты» авермектин и ивермектин убивают микрофиллярий, но не способны погубить взрослых червей онхоцерок, которые надежно замурованы в подкожной клетчатке. Поэтому больным приходится каждый год принимать дозу ивермектина, чтобы убить новых личинок, пока взрослые паразиты не умрут, то есть, возможно, до 15 лет.

Вторая половина премии, как мы уже упоминали, получена за создание препарата, который помогает при малярии. Лауреатом стала Ту Юю из Китайской академии медицинских наук. Это уже второй раз, когда Нобелевская премия по физиологии и медицине присуждается в связи с малярией. Премию 1920 года получил английский врач Рональд Росс, который опроверг представления, что малярию вызывает «плохой воздух», и открыл путь ее распространения через малярийных комаров.

Первое эффективное лекарство от малярии стало известным задолго до работ Росса. В 1638 году жена вице-короля Перу графиня Чинчон была излечена от малярии по рецепту индейцев кечуа: при помощи порошка из коры одного дерева. Вскоре это дерево стало известным в Европе и уже в середине XVI века активно применялось от малярии. Его распространению способствовали иезуиты, поэтому лекарство еще долго называли «корой иезуитов», научное же название дереву дали Cinchona, хинное дерево. В 1820 годах французские химики Пьер Пеллетье и Жозеф Кавенту выделили из коры действующее вещество – алколоид хинин, который надолго стал основным средством от малярии.

Но время шло, и постепенно часть возбудителей малярии стала невосприимчивой к действию хинина. Тревогу подняли военные Северного Вьетнама, когда увидели, что в ходе войны с южанами потери в ходе боевых действий оказались меньше, чем от малярии. Хинин и его производное хлорхинин не помогали. Вьетнамцы обратились за помощью к свои союзникам китайцам. Те тоже были заинтересованы в борьбе с малярией, так как устойчивый к хинину штамм распространился и на южные провинции Китая. По личной просьбе Хо Ши Мина председатель госсовета КНР Чжоу Эньлай убедил Мао Цзедуна создать секретный проект по разработки средства от малярии. Так как разговор двух китайских лидеров состоялся 23 мая 1967 года, проект получил название 523.

Одним из направлений проекта 523 была проверка рецептов традиционной китайской медицины. И именно на этом пути руководительницу одной из исследовательских групп Ту Юю ждал успех. Среди множества опробованных ею средств, которыми в течение веков предлагалось лечить малярию, была и полынь однолетняя (Artemisia annua). Первое упоминание о таком применении полыни ученые нашли в трактате «У ши эр бин фан» («Рецепты от пятидесяти двух болезней»), написанном около 215 года до н. э.

Ту Юю сумела открыть и выделить в чистом виде действующее вещество полыни, получившее название артемизинин. Интересно, что наиболее подходящий метод экстрагирования вещества из полыни тоже был создан на основе древних рецептов. Изначально вещество выделяли при кипячении, но полученный в итоге препарат показывал недостаточную и изменчивую эффективность от 12 до 40 % в разных экспериментах. Тогда Ту Юю обнаружила у книге врача Ге Хуна (340 года) указание, что полынь надо заливать холодной водой, а потом пить полученный настой. Использовав для извлечения вещества низкотемпературный эфир, исследовательница обнаружила, что от малярии излечились все подопытные животные. Затем Ту Юю стала первым человеком, на котором было опробовано новое лекарство.

Полученный Ту Юю результат был впервые опубликован в конце 1970-х год и поначалу вызывал недоверие, но спустя некоторое время стало ясно, что артемизинин наиболее эффективен в борьбе с малярией, в том числе и в случаях устойчивости возбудителя к хинину. Последние работы Ту Юю и ее коллег, посвященные расшифровке структуры артемизинина, опубликованы уже в XXI веке. В ходе этих исследований Ту Юю обнаружила еще одно эффективное против малярии вещество – дегидроартемизинин.

Поскольку сейчас уже отмечены случаи, когда малярийный плазмодий в Юго-Восточной Азии благодаря определенным мутациям приобретал устойчивость к артемизинину (об этом можно прочитать в очерке «Малярия оказывает сопротивление»), это средство, как правило, применяют в сочетании с другими препаратами, проводя так называему «комбинированную терапию на основе артемизинина» (Artemisinin-based Combination Therapy, ACT). В сочетании с использованием инсектицидов против комаров метод ACT с 2000 по 2013 год позволил снизить смертность от малярии на 47 % во всем мире и на 54 % в Африке. Число случаев заболевания малярией сократилось на 26 %, от 173 миллионов до 128 миллионов случаев.

Смотрите также: Александра Брутер Новый антибиотик против устойчивых бактерий Александра Брутер Малярия оказывает сопротивление Александра Брутер Новое лекарство от малярии Создан антибиотик, к которому невозможно приспособиться