Максим Руссо: Генотерапия лейкоза: развитие успеха

Максим Руссо Т-лимфоцит National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Ученые из США продолжают совершенствовать метод комбинированной генно-клеточной терапии лейкоза, первые клинические испытания которого начались в 2010 году. С тех пор генная терапия позволила избавиться от болезни ряду пациентов, состояние которых раньше считалось безнадежным. Недавно специалисты из Центра исследований рака имени Фреда Хатчинсона (Fred Hutchinson Cancer Research Center) в Сиэтле сообщили об успехе в лечении очередной группы больных.

Напомним, что данный метод предназначен борьбы с хроническим лимфоцитарным лейкозом и с острым лимфобластным лейкозом. При обеих этих болезнях в организме увеличивается число B-лимфоцитов (при лимфобластном лейкозе – в их незрелой форме, лимфобластах). Это одни из самых частых разновидностей рака крови.

Ученые из Пенсильванского университета решили “обучить” клетки иммунной системы атаковать В-лимфоциты больного, тем самым избавляя его от лейкоза. При этом, правда, уничтожаются и здоровые В-лимфоциты, но их отсутствие можно компенсировать, давая пациенту иммуноглобулины в форме инъекций.

Обучение прошли Т-лимфоциты. Их основная задача – уничтожать поврежденные клетки организма, в частности клетки опухолей. Чтобы Т-лимфоциты научились распознавать и атаковать В-лимфоциты, их необходимо снабдить рецептором, особым белком на клеточной мембране, реагирующим на конкретную цель. Такой рецептор ученые создали искусственно из фрагментов белковых молекул. Целью для него стал рецептор CD19, который располагается на поверхности В-лимфоцитов. Но созданный рецептор надо еще поместить на Т-лимфоциты. Для этого в их геному необходимо было доставить ген, запускающий выработку нужного белка.

В итоге процесс выглядел следующим образом. У пациентов брали образцы крови. Из этой крови выделяли Т-лимфоциты. Эти Т-лимфоциты при помощи специальным образом модифицированного вируса наделяли нужным геном. В результате у них на поверхности появлялся белок-рецептор, распознающий рецептор CD19 В-лимфоцитов. Затем генетически модифицированные Т-лимфоциты отправляли обратно в организм пациента, где они приступали к борьбе с атипичными В-лимфоцитами, вызывающими лимфолейкоз.

Стоит уточнить, что борьба Т-лимфоцитов с противником происходит двояко. Обнаружив цель, Т-лимфоциты делятся, образуя клетки двух типов. Во-первых, одни клетки непосредственно переходят в атаку, выделяя цитокины – сигнальные вещества, которые активируют другие клетки иммунной системы, способные убивать чужеродные клетки. Во-вторых, другие клетки, возникшие в результате деления, («клетки памяти») остаются в организме на всю жизнь и при последующем проникновении своего противника вновь активируют иммунную защиту. Следовательно, однажды обучив Т-лимфоциты, мы получаем постоянную стражу, готовую уничтожить патоген (в данном случае – В-лимфоцит).

Лечение это тяжелое для пациентов. Когда Т-лимфоциты активируются и выделяют в кровь цитокины, в организме возникает состояние, подобное объявлению общей тревоги на корабле – неспецифический иммунный ответ. Поднимается температура, возникает лихорадка, может резко упасть давление и даже развиться отек легких. Это очень опасное для жизни пациента состояние известно под названием «цитокиновый шторм».

Но в итоге терапия оказалась эффективной. В первом клиническом испытании, продлившемся с 2011 по 2013 год, у четверых пациентов наступила полная ремиссия и в итоге они вернулись к нормальной жизни, лишь принимая периодически препараты, компенсирующие отсутствие в организме В-лимфоцитов. Четверым терапия помогла частично, еще для троих она оказалась неэффективной. Это очень хороший показатель, учитывая, что в испытаниях принимали участие пациенты, которым не помогали ни химиотерапия, ни пересадка костного мозга. Среди вылечивших больных была ставшая известной девочка Эмили Уайтхед.

Спустя полтора года медики из Пенсильвании сообщили об итогах нового клинического испытания, в котором участвовало уже 30 пациентов. На этот раз ремиссия наступила у 27 человек. Опять-таки надо помнить, что данный метод терапии применялся в очень тяжелых случаях болезни, когда стандартные способы лечения не помогали.

Но сохранялись и проблемы. У некоторых пациентов после ремиссии обученные Т-лимфоциты вскоре исчезали, поэтому болезнь возвращалась. У многих больных возникал и «цитокиновый шторм», из-за чего приходилось прибегать к срочной реанимации.

Теперь о новом клиническом испытании генной терапии лейкоза сообщили специалисты из Центра Фреда Хатчинсона. Об их работе доложил руководитель лаборатории Стенли Ридделл (Stanley Riddell) на ежегодной конференции Американской ассоциации содействия развитию науки в Вашингтоне в феврале этого года.

Данное клиническое испытание было начато в мае 2013 года. В нем приняли участие пациенты не только с острым лимфобластным лейкозом, но и те, у кого была диагностирована неходжкинская лимфома. Некоторым из участников оставалось жить около нескольких месяцев, так как их болезнь была рецидивирующей и устойчивой к другим методам лечения. На данный момент у 27 из 29 участников с острым лимфобластным лейкозом наблюдается устойчивая ремиссия. Для неходжкинской лимфомы полное или частичное исчезновение опухоли наблюдалось у 19 из 30 человек.

Ридделл и его коллеги предложили также способ, который позволит смягчить «цитокиновый шторм». Они смогли снизить дозу модифицированных Т-лимфоцитов, вводимых в организм, что уменьшало выработку цитокинов и облегчало состояние больных в первые дни после начала терапии. После того, как оптимальная доза была подобрана, сообщают ученые, им не понадобилось ни одного пациента помещать в палату интенсивной терапии, спасая от цитокинового шторма. При прежнем размере дозы Т-лимфоцитов в реанимацию попали семеро.

Сейчас ученые работают как над дальнейшем повышением эффективности метода и безопасности его для пациентов, так и над возможным применением генной терапии для лечения других видов рака, в частности рака молочных желез и некоторых видов рака легких.

Смотрите также: Александра Брутер Генотерапия лейкоза: снова успех Максим Руссо Борьба с лейкозом на молекулярном уровне Александра Брутер Генотерапия лейкоза: новый этап Александра Брутер Генотерапия лейкоза: первые результаты трехлетних клинических испытаний